Гипоксия: причины, признаки, последствия и лечение

Гипоксия: причины, признаки, последствия и лечение Кислород

Что такое кислородный концентратор и как он используется для лечения гипоксии

Это устройство, которое поглощает атмосферный воздух и выделяет смесь газов с высоким содержанием кислорода. Конструкция аппарата довольно проста: внутри имеется два цилиндра, каждый из которых содержит цеолит. Последний представляет собой минерал, который способен задерживать все газы (азот и пр.) кроме кислорода.

То есть последний свободно проходит сквозь минерал. Цеолит со временем «засоряется», поэтому он нуждается в очистке. Пока минерал в одном сосуде очищается, работает второй сосуд. Концентратор также оснащается гибким шлангом, кислородной маской, компрессором (для всасывания окружающего воздуха), нагревателем и увлажнителем.

Вариантов использования кислородного концентратора для лечения гипоксии несколько. Первый способ — просто надеть кислородную маску во время отдыха, сна, просмотра телевизора, чтения книг и пр. Продолжительность и интенсивность использования устройства определит лечащий врач.

Второй способ лечения — готовить кислородные коктейли. Это не только полезно, но еще и вкусно. Коктейль представляет собой густую пенистую массу с пузырьками кислорода. Использование такого напитка для лечения (и профилактики) гипоксии основывается на том, что кислород может проникать в кровь не только через дыхательные пути, но и через пищеварительный тракт (при попадании напитка в желудок кислород быстро всасывается в кровь).

Для приготовления коктейля понадобится не только концентратор, но и другое устройство — коктейлер. Последний по внешнему виду очень напоминает обычный кухонный блендер. Именно в коктейлере и готовится напиток.

Коктейль состоит из двух компонентов: основы и пенообразователя. Основа — это базовый напиток. В качестве данного компонента можно взять любой негазированный напиток: морс, сок, молоко, отвары лекарственных трав и пр. Пенообразователь же поставляется в виде порошка. Он образует пузырьки пены, в которых и оказывается кислород.

Итак, основу и пенообразователь нужно смешать в коктейлере, а затем подать в емкость кислород из концентратора. Когда появится пена, напиток можно разливать по стаканам и пить. Коктейль нужно выпить сразу же после приготовления, иначе он может потерять свои полезные свойства.

Лечение и профилактику кислородного голодания путем употребления коктейля могут проводить как взрослые, так и дети. Первым хватит примерно 2 порции в сутки, а детям — одной порции. Точное количество установит лечащий врач.

Кислородный коктейль обладает и другими полезными свойствами. Например, он улучшает внешний вид человека, состояние волос, ногтей и пр. Также он нормализует работу сердечно-сосудистой и дыхательной системы. Коктейль можно употреблять после трудного рабочего дня — напиток эффективно снимает стресс и способствует крепкому сну.

Кислородный аппарат вы можете приобрести или взять в аренду у нас. Также мы продаем пульсоксиметры, термометры, ингаляторы, комплектующие и расходники к кислородным концентраторам.

История открытия

Как и многие истории, всё началось с пивных баров и, увы, весьма печально. В середине 1960-х годах по США, Бельгии и ряду других стран среди отчаянных любителей пива прокатилась необычная хворь — кардиомиопатия, имеющая по всем характеристикам признаки токсической, обусловленной накоплением неизвестного тяжелого металла.

Довольно быстро виновник был найден: им оказался хлорид кобальта (II) — популярный среди ряда крупных пивоварен эффективный пеногаситель. Интересно, что помимо кардиомиопатии у бедняг-пьяниц наблюдался высокий уровень гемоглобина, который коррелировал с высоким уровнем эритропоэтина [1].

пива

кобальта? Похоже, что так!

Успокою взволнованных любителей пива и замечу, что чтобы получить кобальтовую кардиомиопатию, потреблять пива необходимо было неимоверно много — около 4 литров в сутки, а всем остальным, возможно, пиво дарило даже некоторое «окрыление» на фоне повышенного гемоглобина. Так или иначе, добавку запретили, разрешив ее ограниченно применять в скотоводстве.

Неизвестно, был ли знаком с этой историей молодой врач-педиатр Грегг Семенза из госпиталя Джонса Хопксинса (рис. 1). Задача постдока Грегга состояла в поиске фактора, регулирующего активность промотора гена эритропоэтина в условиях гипоксии.

Постепенно, шаг за шагом, в 1992 году был найден фактор, в 1995 году стало ясно, что фактор представляет собой гетеродимер, в котором одна из субъединиц является кислород-зависимой, в 2001 году был определен механизм, благодаря которому происходит регуляция стабильности кислород-зависимой субъединицы — гидроксилирование с помощью пролилгидроксилаз. Фактору дали красноречивое название — hypoxia-induced factor, или, сокращенно, HIF [2].

Следует отметить, что во всех клеточных экспериментах Семензы гипоксия могла быть заменена добавлением хлорида двухвалентного кобальта. И это уже не просто совпадение, это научный факт.

История 1: treg-лимфоциты vs. th17-лимфоциты

Наивные CD4  T клетки в зависимости от микроокружения способны дифференцироваться в различные субпопуляции с весьма отличающимися друг от друга функциями: Th1, Th2, Tfh, Th17 и iTreg. Огромное внимание в вопросах аутоиммунных заболеваний и противоопухолевого иммунитета обращено к двум не так давно открытым популяциям T лимфоцитов — Th17 и iTreg [17].

Th17-клетки дифференцируются из наивных CD4 лимфоцитов под действием TGF-β и IL-6; критичным является активация транскрипционных факторов STAT3 и RORgt. Th17-лимфоциты обладают мощным бактерицидным и фунгицидным действием за счет секреции IL-17 и IL-22.

Индуцированные iTreg дифференцируются из наивных CD4 лимфоцитов под действием TGF-β и IL-2; критичным является активация транскрипционного фактора Foxp3. Treg вырабатывают IL-10, TGFβ, экспрессируют на своей поверхности много интересных молекул (типа рецептора к IL-2 СD25, ингибиторного корецептора CTLA-4), за счет которых проявляют свои иммуносупрессивные свойства.

Итого, мы имеем две субпопуляции лимфоцитов, обладающих диаметрально противоположными свойствами, не способными перепрограммироваться друг в друга и происходящие из единого предшественника — наивных CD4  лимфоцитов. Часто говорят о балансе Treg и Th17, сдвиге баланса либо в иммуносупрессивную, либо в провоспалительную сторону при разных заболеваниях, и подчеркивают первостепенную важность механизмов, определяющих дифференцировку по одному из двух путей. Кратко рассмотрим механизмы и попытаемся понять, в чем соль.

Первое, на что внимательный читатель обратит внимание, это общий для двух субпопуляций индуктор TGFβ. Известно, что сами по себе высокие концентрации TGFβ способны поддерживать активацию Foxp3 и коммитировать образование iTreg. Однако для Th17 также характерна активация Foxp3, которая в обязательном порядке должна быть подавлена.

Теперь о роли HIF-1. Для немиелоидных клеток показано, что активация STAT3 может приводить к негипоксической активации HIF-1. HIF-1, в свою очередь, способен ингибировать Foxp3, причем, вероятно, за счет механизма активации полиубиквитинирования с последующей протеасомной деградацией, т.е. механизма по которому HIF-1 разрушается сам.

Ингибируя Foxp3, HIF-1 способствует дифференцировке CD4 наивных лимфоцитов в Th17 направлении. Что интересно, данную STAT3-зависимую негипоксическую активацию HIF-1 с последующим ингибированием Foxp3 можно заменить циклами периодической гипоксии-нормоксии, которая приводит к стабилизации и накоплению HIF-1 (рис. 8).

Любопытно, что то же самое не случается в условиях длительной гипоксии. И виной здесь отрицательная обратная связь — длительная гипоксия повышает экспрессию HIF-зависимой микроРНК-210, которая способна подавлять трансляцию HIF-1α.

Приведенную выше концепцию особой роли HIF-1 в активации фактора RORgt (критичного для Th17) и ингибирования Foxp3 (критичного для Treg) подтверждает недавняя замечательная статья о роли фактора Deltex1 в поддержании стабильности Foxp3 за счет ингибирования его негативного регулятора HIF-1 [18].

Не так давно была открыта новая субпопуляция лимфоцитов — Tr1, обладающих иммуносупрессивными свойствами, при этом не экспрессирующих Foxp3 (маркер регуляторных T-лимфоцитов). Tr1 играют особую роль в супрессии воспаления в нервной системы и кишечнике [19].

Интересно, что гипоксия и повышенная концентрация внеклеточного АТФ — частые атрибуты воспаления — способны угнетать дифференцировку Tr1-лимфоцитов. Весьма красивым оказался механизм: критичным фактором для дифференцировки в Tr1 лимфоциты является фактор AHR, который при взаимодействии со своим ядерным переносчиком ARNT, переносится в ядро и активирует экспрессию IL-10, IL-21 и прочих факторов, определяющих иммуносупрессивные свойства Tr1-лимфоцитов.

Однако ARNT хорошо известен нам как HIF-1β, кислород независимая субъединица, с которой димеризуется HIF-1α. Между HIF-1α и AHR в указанных условиях происходит конкуренция за ARNT и HIF-1α в этой конкуренции побеждает. Впрочем, если условия позволяют, и в схватке побеждает ARNT, ему есть чем ответить — активируясь, он способствует деградации HIF-1α, предположительно за счет повышения экспрессии пролилгидроксилаз PHDs по кислород-зависимому механизму (рис. 9).

Хочется отметить также, что угнетающая роль HIF-1α на дифференцировку Tr1-лимфоцитов оказалась не столь уж однозначной — исследователи отмечают то, что активность HIF-1α важна на ранних стадиях дифференцировки, главным образом, за счет своей способности переключать метаболизм на гликолитический тип.

История 2: врожденный иммунитет и макрофаги

В марте 2022 года в Кембридже прошла любопытнейшая конференция по теме, которая может показаться на первый взгляд очень провокационной — формированию парадигмы памяти врожденного иммунитета. Но не пугайтесь громкого названия; ознакомившись с материалами конференции [20], очень скоро понимаешь, что главной темой было понятие «тренированного» (trained) иммунитета, ставшее уже своего рода классикой.

Суть явления проста: моноцит (или неполяризованный макрофаг М0) после встречи с антигеном через активацию рецепторов врожденного иммунитета (dectin-1, TLRs и др.) способен программироваться метаболически (переходя на гликолитический тип метаболизма) и эпигенетически, становясь таким образом «тренированным» и обеспечивая при повторной инфекции активный ответ.

Про макрофаги, в том числе роль их в противоопухолевом иммунитете, очень здорово и находчиво написано в статье «Одураченные макрофаги, или несколько слов о том, как злокачественные опухоли обманывают иммунитет» [21].

Как в случае с провоспалительными Th17 и супрессорными Treg, между провоспалительными M1 и противоспалительными M2 в тканях наблюдается баланс, нарушение которого может приводить к различным заболеваниям. Так, например, сдвиг в сторону M1-макрофагов в жировой ткани патогенетически связан с развитием метаболического синдрома за счет постоянного хронического воспаления в жировой ткани, ее инсулинрезистентностью, секрецией в кровь провоспалительных хемокинов и адипокинов [22].

Как проявляется гипоксия головного мозга?

Как проявляется

В зависимости от степени выраженности расстройств со стороны головного мозга при гипоксии, выделяют:

  • Легкая степень. Это проявляется такими симптомами, как: заторможенность, оглушенность, либо, напротив, человек становится гипервозбужденным, у него наблюдается эйфория, повышается артериальное давление, учащается сердцебиение. Глазные щели становятся неравномерными по размеру в результате пареза лицевого нерва. Если не устранить патогенный фактор, оказывающий влияние на кислородное голодание головного мозга, то через несколько часов или суток, оно перейдет в следующую стадию.

  • Средняя степень. У больного сохраняется парез лицевого нерва, рефлексы слизистых оболочек и сухожильные рефлексы чаще всего понижены. Время от времени возможно возникновение судорог, которые начинаются с лицевой части, а затем распространяются на туловище и конечности. Тревожность и психомоторное возбуждение повышено. Пострадавший с трудом ориентируется в пространстве, у него ухудшается память и иные когнитивные способности.

  • Тяжелая степень. У больного наблюдается глубокое угнетение сознания с утратой произвольной деятельности, но рефлексы при этом сохраняется. Такое состояние называется сопорозным. Иногда уже на этой стадии человек впадает в тяжелую кому. У него развиваются судороги верхних и нижних конечностей, появляются хватательные и сосательные рефлексы, мышечный тонус падает. Возможно стойкое повышение температуры, усиление потливости и слезотечения.

  • Критическая степень, которая несет угрозу жизни. Это состояние характеризуется глубокой комой, страдают все структуры головного мозга. Кожа больного холодная, мимика отсутствует, глазные яблоки находятся без движения, зрачки расширены, на свет не реагируют. Рот остается полуоткрытым, веки прикрыты, кожа цианотична. Сердце работает слабо, тонус сосудов снижен. По мере прогрессирования гипоксии, функции коры больших полушарий головного мозга угасают. Человек погибает, если его жизнь не поддерживается с помощью аппарата искусственного дыхания и средствами для тонизирования сердечно-сосудистой деятельности.

Отдельно следует описать симптомы хронической гипоксии головного мозга к которым относятся:

  • Повышенная утомляемость.

  • Чрезмерная раздражительность.

  • Эмоциональная несдержанность.

  • Снижение интеллекта.

  • Нарушения эмоционально-волевой сферы.

  • Ухудшение памяти и внимания.

  • Плохое настроение.

  • Повышенная плаксивость.

  • Апатия.

  • Чаще всего люди становятся безучастными ко всему происходящему, реже они благодушны и находятся в эйфории.

  • Часто человек испытывает головные боли, головокружения.

  • Возможны периодические приступы тошноты.

  • Ночной отдых нарушен, а днем человек испытывает приступы сонливости. Засыпает он с трудом, сон поверхностный, прерывистый. Часто больному снятся кошмарные сновидения. После ночи человек чувствует себя уставшим и не отдохнувшим.

  • Для хронической гипоксии характерны вегетативные нарушения, среди которых: усиление пульсации в голове, появление шума в ушах, частые эпизоды потемнения в глазах, ощущение прилива жара к голове. Сердцебиение учащается, возможно появление болей в сердце и одышки. Не исключены даже эпизоды потери сознания.

Лечение гипоксии головного мозга

Лечение гипоксии головного мозга

Так как гипоксия головного мозга чаще всего связана с рядом факторов, то необходимо проведение комплексной терапии, которая зависит от причины, приведшей к данному патологическому состоянию.

Если гипоксия стала следствием недостатка кислорода во вдыхаемом воздухе, то человека следует как можно быстрее перевести на дыхание нормальным воздухом. При условии, что клетки головного мозга не подверглись разрушению, то восстановление не займет много времени, а все функциональные нарушения будут устранены.

При условии, что в дыхательных путях имеется посторонний предмет или иное препятствие, может потребоваться интубация трахеи и трахеотомия. Больному придают положение, которое способствует облегчению дыхания.

При выраженной дыхательной недостаточности, либо при полном отсутствии дыхания необходимо вспомогательное или искусственное дыхание, выполнение искусственной вентиляции легких. Оксигенотерапия должна быть непрерывной и продолжительной, пока в ней не отпадет необходимость.

Переливание крови, назначение сердечных и гипертензивных препаратов требуется при циркуляторной гипоксии. В этом случае важно нормализовать кровообращение. Если у больного произошла остановка сердца, требуется его непрямой массаж, применение дефибриллятора.

Для лечения и профилактики гипоксии головного мозга могут быть применены лекарственные препараты с антигипоксическим эффектом. Это наркотические и нейролептические средства, препараты для уменьшения температуры тела и пр. Иногда помочь могут глюкокортикоиды.

Обязательно нужно восстановить кислотно-щелочной и электролитный баланс в организме, однако это уже относится к симптоматическому лечению. Снять судороги позволяет Седуксен, который вводят внутривенно. Если это не помогает, то показано введение мышечных релаксантов.

Больной обязательно должен будет посещать кабинет массажиста и выполнять лечебные гимнастические комплексы.

Можно ли самостоятельно быстро поднять сатурацию?

До приезда скорой помощи и оксигенотерапии больной может принять следующие меры:

1. Сделайте дыхательные упражнения

Сядьте прямо, опустите плечи, выпрямитесь и постарайтесь расслабиться.

Упражнение 1

  • Поднимите одну руку вверх и возьмитесь за торшер / перекладину / ручку двери, чтобы зафиксировать положение руки.
  • Другую руку положите на диафрагму. Глубоко дышите, приподнимая диафрагму на вдохе.

Упражнение 2

  • Продолжайте держать одну руку вверх, другую держите вытянутой вперед.
  • На вдохе поворачивайте корпус в сторону вытянутой прямо руки (если поднята левая рука — поворачивайте корпус влево и наоборот).

Упражнение 3

  • Глубоко дышите с одной поднятой вверх рукой. Рука зафиксирована на любом предмете (торшер) или стене.

Откройте окна и проветрите помещение.

Лежите до 30 минут на животе.

Важно! Пожилым пациентам ввиду индивидуальных анатомических особенностей лежать на животе нельзя — возможно сдавливание дыхательного органа.

Нет данных, что какие-либо медикаменты способны эффективно повысить у больного коронавирусом сатурацию. Однако при отсутствии индивидуальной непереносимости и наличии в домашней аптечке аспирина, допустимо использование этого препарата.

Прием антикоагулянта аспирина ассоциируется со снижением потребности в механической вентиляции легких и в переводе в отделение интенсивной терапии, а также со снижением смертности пациентов, госпитализированных с COVID-19.

В целом, врачи, работавшие с тяжелобольными пациентами, неоднократно отмечали, что оксигенотерапия, а точнее постоянное пребывание пациента «на кислороде» менее эффективно, чем дыхательные упражнения. Больной должен самостоятельно, под контролем медицинского персонала дышать, «разминая» и стимулируя легкие.

Важно!Выполнение популярного упражнения с «надуванием» воздушных шариков не допустимо при поражении легких КТ-2, КТ-3, КТ-4 и особенно у пожилых пациентов, поскольку поврежденный и перерастянутый легочный матрикс может просто не выдержать нагрузки.

Гипоксия: причины, признаки, последствия и лечение

Некоторые современные сведения о факторах hif

Далее дорогой читатель будет вынужден простить мне несколько справочный раздел, суммирующий часть современных сведений о факторе HIF.

  1. Что есть гипоксия? Нормоксия — условие, при котором концентрация (напряжение) кислорода в окружающей организм/клетку среде «нормальное атмосферное», т.е. близко к 21%. Гипоксия, соответственно, это все, что ниже, гипероксия — все, что выше указанной цифры. На самом деле, понятия эти весьма условны. Классической нормоксии in vivo нет даже для дыхательного эпителия (~14,5%), а большинство тканей в норме прибывает в условиях так называемой физиологической гипоксии (2–9% в зависимости от ткани, обычно около 5%), которая для них и не гипоксия вовсе. Помимо этого, выделяют также умеренную гипоксию, собственно гипоксию и аноксию. Единой чёткой классификации гипоксий нет, но есть попытки (как в таблице 1).
  2. Как все начиналось. В самом начале протерозоя — 2,4 млрд. лет назад (или на 830 миллионов лет ранее, если верить совсем свежим данным [3]) — произошла так называемая кислородная катастрофа — довольно стремительное глобальное накопление кислорода в атмосфере Земли, что привело примерно 0,54 млрд. лет назад к формированию атмосферы, близкой к современной. Для многих организмов произошла смена восстановительного, анаэробного типа метаболизма на принципиально новый окислительный тип. Эволюционно возникла потребность в появлении кислород-чувствительного регулятора.
  3. Основные принципы работы кислород-чувствительных систем. Кислород-чувствительные системы прокариот и эукариот устроены сходным образом — в роли сенсора выступает фермент 2-оксоглутарат оксигеназа с двухвалентным железом в качестве кофактора [4]. Фермент в условиях нормоксии в присутствии 2-оксоглутара и молекулярного кислорода способен гидроксилировать остатки аминокислот (обычно пролина или аспарагина) в составе белка-регулятора транскрипции или трансляции, регулируя его функции (рис. 2).

    Кислород-чувствительная система эукариот (PHD-HIF) претерпевала некоторую эволюцию. Уже довольно сходная с человеческой PHD-HIF система функционирует у Trichoplax adhaerens[5] — примитивного двухслойного животного, еще не обладающего билатеральной симметрией (рис. 3).

  4. Факторы HIFs и канонический кислород-зависимый путь регуляции их активности.У эукариот кислород-сенсорная система связана с функционированием важнейшего транскрипционного фактора HIF, регулирующего работу (по разным оценкам) 1–2% всех генов (что довольно приличная цифра). Факторы HIF представляет собой гетеродимерные белки, состоящие из конститутивно экспрессирующейся HIF-β субъединицы и одной из трех кислород-зависимых HIF-α субъединиц (HIF-1α, HIF-2α или HIF-3α), которые формируют при димеризации с β-субъединицами соответственно HIF-1, HIF-2 и HIF-3 (рис. 4). Лучше всего изучены факторы HIF-1 и HIF-2. Роль 2-оксоглутарат оксигеназы у эукариот выполняют пролилгидроксилазы (PHD 1-3), гидроксилирующие в условиях нормоксии остатки пролина в кислород-чувствительной α-субъединице, что приводит к ее деградации. В условиях гипоксии α- и β-субъединицы образуют гетеродимер, перемещаются в ядро и взаимодействуют с особыми последовательностями в промоторах генов HRE (hypoxia responsive elements), активируя экспрессию этих так называемых HIF-зависимых генов.
    В условиях нормоксии транскрипционная активность HIF-1α и HIF-2α регулируется также за счет другого кислород-зависимого фермента — FIH-1 (factor inhibiting HIF-1), который, гидроксилируя остатки аспарагина, способен препятствовать взаимодействию HIFs с кофакторами [6].
  5. Неканонические пути регуляции активности факторов HIFs или та самая негипоксическая гипоксия. Помните пример с кобальтовой кардиомиопатией? Это был хороший пример так называемого неканонического пути активации HIF, когда он, по сути, активировался в условиях нормоксии. В данном случае Co2 выступает в качестве хелатора Fe2 (содержащегося в активном центре пролилгидроксилаз PHD), ингибирует их функцию и нарушает кислород-зависимое разрушение α-субъединицы. Это приводит к активации HIFs в условиях нормоксии. Так у любителей пива происходила постоянная активация HIFs и HIF-зависимого гена эритропоэтина — даже несмотря на то, что в их кровь была пересыщена гемоглобином, и никакой реальной гипоксии, разумеется, не наблюдалось. Воздействовать на Fe2  в составе пролилгидроксилаз PHD способны активные формы кислорода (АФК) [7], которые образуются в клетке в огромном количестве разнообразных процессов.
    Позднее выяснилось, что активность HIF может регулироваться множеством других механизмов на уровне транскрипции, трансляции и посттрансляционных модификаций (фосфорилирование, ацетилирование/деацетилирование, убиквитинирование/деубиквитинирование, SUMO-илирование [8], S-нитрозилирование, NEDD-илирование). Механизмы эти могут быть как зависящими от кислорода, так и нет; как селективными, так и нет по отношению к HIF-1α и HIF-2α изоформам [9]. Но к этому мы вернемся несколько позже.
  6. HIF-1 и HIF-2. В чем разница? А теперь еще один важный пункт — изоформоспецифические особенности фактора HIF. Напомню, что существуют главным образом две изоформы — HIF-1 и HIF-2; они обладают примерно 48%-идентичностью по аминокислотной последовательности, имеют один и тот же сайт для посадки — HRE — и, главным образом, один и тот же перечень контролируемых ими генов. Однако есть и особенности.
    • Экспрессия первой изоформы повсеместна; экспрессия же HIF-2 тканеспецифична: это почечная ткань, кишечник, жировая ткань, эндотелий и другие.
    • Существует специфика в активируемых изоформами генов: HIF-1 регулирует экспрессию ключевых ферментов гликолиза: 6-фосфофрукто-2-киназы/фруктозо-2,6-бифосфатазы 3, фосфоглицераткиназы, лактатдегидрогеназы А, карбангидразы-9; некоторых антиапоптотических факторов: BNIP3, BNIP3L; тогда как как HIF-2 (кстати, Семенза открыл именно фактор HIF-2) контролирует экспрессию «фактора стволовости» OCT-3/4 [10, 11], циклина D1, эритропоэтина и другие (рис. 5) [12].
    • В настоящее время формируется парадигма кооперации двух факторов при гипоксии. Очень наглядно эта концепция продемонстрирована на модели динамики роста сосудов в ответ на ишемию и роста опухолевой массы (рис. 6). И в том, и в другом случае первоначально клетки находятся в состоянии выраженной гипоксии (аноксии) и активируются сразу оба фактора — HIF-1 и HIF-2, причем главным «игроком» является HIF-1. В это время происходят критические, быстрые события: стремительное переключение на гликолиз, защита от апоптоза, продукция ростовых факторов. Постепенно происходит переключение на изоформу HIF-2, которая активна при более умеренной гипоксии и более длительное время, экспрессируется другой спектр факторов, определяющих созревание сосудистой сети и дальнейший рост опухоли с метастазированием.
      За переключение изоформ ответственна особая E3 лигаза, названная HAF — hypoxia-associated factor. В условиях продолжительной и незначительной гипоксии она способна связываться с С-концевым доменом HIF-2α, что приводит к его стабилизации и дополнительному повышению трансактивационных свойств HIF-2. В условиях острой, кратковременной гипоксии/аноксии активность ее подавлена.
    • Факторы HIF способны взаимодействовать с другими факторами, как связанными с регуляцией транскрипции (красивый пример — HIF-1 и HIF-2 по-разному взаимодействуют с участниками Notch-сигналинга и по-разному влияют на биологию стволовой клетки глиобластомы [13]), так и не связанными с транскрипцией (взаимодействие с g-секретазой при раке молочной железы [14]). Неканонические взаимодействия HIF-сигналинга, возможно, одна из самых интригующих и многообещающих областей.
  7. Случай из практики. В заключение данного раздела скажу, что явления негипоксической активации HIFs и различия в изоформной специфичности между HIF-1 и HIF-2 — это реальные вещи, с которыми я столкнулся лично. В своей дипломной работе я изучал экспрессию эндотелием различных хемокинов под действием ростовых факторов VEGF165 и HGF, по одиночке и в комбинации. Исследовалась закономерная активация киназ ERK-1/2, p38 и активация NF-kB. Экспрессия некоторых хемокинов и факторов адгезии (MCP-1, ICAM-1, VCAM-1) четко ложилась в нашу концепцию о «провоспалительном» действии VEGF165 и «противовоспалительном» действии HGF и согласовывалась с активностью провоспалительного фактора NFkB.
    Однако экспрессия и продукция IL-8 (важнейшего провоспалительного хемокина) регулировалась загадочным и не совсем объяснимым образом. Позднее мы решили эту задачу и нашли, что в нашей системе фактор HGF способен стабилизировать и активировать HIF-2 в нормоксических условиях (скорее всего за счет прямого фосфорилирования HIF-2α и повышения стабильности) и, таким образом, повышать экспрессию и продукцию IL-8 (рис. 7), что и придавало загадочности в профиль его экспрессии [15].

Итак, дорогой читатель, я надеюсь, что вы не сильно утомились ознакомлением первой части рассказа. Скорее перейдем к его иммунологическому разделу!

Признаки кислородного голодания клеток | мнпк «биотики»

Гипоксия: причины, признаки, последствия и лечение

Любой из этих признаков сигнализирует о кислородном голодании клеток.

Кислород участвует в клеточном обмене, помогает организму выводить токсины из клеток, ускоряет процесс усвоения многих витаминов. Поэтому, когда кислорода недостаточно, организм начинает подавать сигналы. Сначала те, что описаны выше. Если ситуацию не изменить, возникают перепады настроения, апатия и депрессия, вызванные нарушением дыхания клеток. Нарастает раздражительность, слезливость, снижается иммунитет.

Постоянный дефицит кислорода ускоряет процесс старения, сказывается на всех органах и функциях организма.

Для лечения кислородного голодания необходимо соблюдать несколько простых правил:

  1. Пейте воду, потому что именно растворенный в воде кислород добирается до клеток.
  2. Глубоко дышите, занимайтесь дыхательной гимнастикой. Правильное дыхание насыщает клетки кислородом.
  3. Проветривайте помещения. В закрытом помещении кислород заканчивается, поэтому хорошая вентиляция необходима.
  4. Проводите больше времени на свежем воздухе: в лесу или в парке, или просто гуляйте подальше от загруженных автотрасс.

Соблюдение этих правил поможет бороться с кислородным голоданием. Чтобы быстрее ощутить результат, необходимо помочь организму, принимая регуляторы тканевого обмена. Натуральные препараты, такие, как Биотредин, восстанавливают обменные процессы, помогая выводить токсины. Действие Биотредина распространяется на весь организм, стимулируя умственную и физическую активность, улучшая память, усиливая концентрацию, снижая раздражительность. Комплексный подход помогает за 2-3 недели ощутить позитивные изменения в самочувствии: улучшится настроение и состояние кожи, повысится работоспособность, исчезнет сонливость.

Причины гипоксии головного мозга

Причины гипоксии головного мозга

Примерно 20% от всего объема циркулирующей в организме крови поступает в головной мозг. Вместе с клетками крови к органу доставляется кислород и иные полезные вещества, которые необходимы для поддержания его работоспособности.

Различают эндогенную и экзогенную типы гипоксии. Причиной развития экзогенного кислородного голодания головного мозга становится снижение концентрации кислорода в окружающей среде, а именно, во вдыхаемом воздухе. Часто подобная ситуация наблюдается при подъеме в горы, поэтому такое состояние организма называют Высотной или Горной болезнью.

На эндогенное кислородное голодание указывают в том случае, когда уровень кислорода в воздухе понижен, а барометрическое давление остается в норме. Такая ситуация может случиться при нахождении человека в шахтах, а колодцах, в подводной лодке, либо во время операции при погрешностях в работе аппарата, отвечающего за подачу кислорода пациенту, находящемуся под наркозом.

Также гипоксия головного мозга может развиваться при патологических состояниях организма. В связи с этим, различают:

  • Гипоксия головного мозга, которая развивается на фоне нарушений в органах дыхательной системы.

    Приводить к дыхательной гипоксии головного мозга способны следующие причины:

    1. Альвеолярная гиповентиляция. Это может наблюдаться при нарушении проходимости дыхательных путей, например, на фоне воспалительного процесса в легких, при попадании в дыхательные пути инородного тела, по причине спазма дыхательных путей. Также к гипоксии головного мозга способны приводить: пневмония, отек легкого, пневмоторакс, скопление экссудата в плевральной полости. Причиной умеренной гипоксии головного мозга нередко становятся нарушения в подвижности грудной клетки, паралич дыхательной мускулатуры, а также ее спазм на фоне столбняка или миастении. Альвеолярная гиповентиляция может приводить к кислородному голоданию головного мозга при нарушении процессов регуляции дыхания, когда на дыхательный центр воздействуют патогенные факторы. К иным причинам относят: кровоизлияния в органы дыхания, наличие в них опухоли, травмирование продолговатого мозга, передозировка наркотическими или снотворными препаратами, сильные боли, которые возникают у человека во время выполнения дыхательных движений.

    2. Сбой вентиляционно-перфузионных связей развивается по причине нарушения проходимости дыхательных путей на фоне бронхоспазма, эмфиземы легких, пневмосклероза.

    3. Чрезмерное шунтирование венозной крови, что наблюдается при врожденных аномалиях развития сердца.

    4. Затрудненная диффузия кислорода. Причиной становится эмфизема легкого, асбестоз, саркоидоз легкого, интерстициальный отек легкого.

  • Гипоксия, которая развивается на фоне тех или иных нарушений кровообращения, приводящих к недостаточному кровоснабжению тканей головного мозга. Причинами являются: массивная потеря крови, обезвоживание организма при ожогах или холере и пр. Сюда же относят нарушения в работе сердечной мышцы, например, инфаркт миокарда или кардиосклероз, тампонаду сердца, перегрузки сердца. Зачастую факторы могут встречаться в различных комбинациях. Циркуляторная гипоксия головного мозга развивается на фоне тяжелых инфекционных заболеваний, выраженных аллергических реакций, нарушениях электролитного баланса, при приеме глюкокортикоидов, при повышении вязкости крови, при острой и хронической сердечной недостаточности, при коллапсе и пр.

  • Сниженная кислородная емкость крови, приводящая к развитию гипоксии головного мозга, может стать следствием таких факторов, как: выраженная анемия с резким падением уровня гемоглобина в эритроцитах. Это часто наблюдается при таких заболеваниях, как туберкулез, язвенная болезнь желудка и кишечника, при отравлении гемолитическими ядами, при массивных ожогах, при малярии, при воздействии на организм ионизирующей радиации, на фоне нехватки витаминов и железа из пищи.

  • Тканевая гипоксия головного мозга развивается в том случае, когда ткани организма утрачивают способность поглощать кислород из крови. Подобная ситуация развивается на фоне отравления цианидами, при передозировке барбитуратами, антибиотиками, при воздействии на организм отравляющих веществ различного происхождения. Также спровоцировать тканевую гипоксию головного мозга способен дефицит тиамина, рибофлавина и иных витаминов.

  • Гипоксия головного мозга по смешанному типу развивается тогда, когда к ней приводят несколько факторов одновременно. Стоит отметить, что любая тяжелая гипоксия протекает по смешанному типу, например, при различных видах травматического шока или во время комы.

Роль факторов hifs в иммунных клетках

И для начала несколько соображений общего характера [16, 17]:

  1. Клетки иммунной системы находятся в условиях различной концентрации кислорода: это могут быть условия и аноксии (периостальная область костного мозга), и гипоксии (зоны активного опухолевого роста, зоны воспаления), и относительно нормальной оксигенации (центральный кровоток). Для многих клеток за время существования характерна миграция из одних зон в другие.
  2. Кроме того, клетки иммунной системы находятся в условиях различного микроокружения, которое может привести к активации HIFs неканоническим, кислород-независимым образом. Грубо говоря, любые импульсы, приводящие к активации киназ MAPK/ERK, PI3K/Akt, транскрипционных факторов mTOR и NFkB способны в разной мере активировать HIFs — это факторы роста, провоспалительные хемокины, бактериальные липополисахариды. Стабилизируют и активируют HIFs также ингибиторы пролилгидроксилаз PHDs, чаще за счет воздействия на Fe2 : активные формы кислорода как восстановители железа, энтеробактериальные сидерофоры как хелаторы железа.
  3. Активация HIF-1 (независимо от способа) сопряжена с переходом клетки на гликолитический, анаэробный тип метаболизма. Это характерно для условно провоспалительных популяций клеток: M1-макрофагов, нейтрофилов, Th1, Th2, Th17, СD8 T-лимфоцитов — т.к. помимо гликолитического типа метаболизма, также определяет экспрессию многих факторов агрессии и костимуляторных молекул данных клеток.
  4. Про активацию HIF-2 в клетках иммунной системы известно гораздо меньше — в настоящее время не вызывает сомнения роль HIF-2 в поляризации макрофагов в «противовоспалительный» М2-фенотип, роли в дифференцировке и поддержании ассоциированных с опухолью макрофагов (TAM); также показана активация HIF-2 в CD8 T-лимфоцитах.

Тема неимоверно интересная и обширная, поэтому я ограничусь парой историй.

Вместо заключения

В настоящее время разработаны/разрабатываются методы селективного ингибирования HIF-1 и HIF-2; селективного ингибирования различных изоформ пролилгидроксилаз PHDs, за счет чего возможно активировать HIF-1 и HIF-2, причем также селективно; можно ингибировать фермент FIH-1и прочие участники пути регуляции кислород-зависимого пути деградации. При желании и достаточной фантазии можно пробовать воздействовать на кислород-независимые пути.

Все это, несомненно, должно найти и, я уверен, найдет применение в практической медицине. Но это потребует крайней обдуманности, многостадийного контроля и досконального изучения. Чем далеко ходить, лучше приведу пример.

Не так давно, в начале-середине 2000-х годов, наблюдался некоторый бум: для многих типов онкологических заболеваний была показана сверхэкспрессия HIF-1α, что вполне соответствовало понятиям об опухолевой биологии: быстрорастущая опухолевая масса в условиях жесткой гипоксии переходит на гликолитический анаэробный тип метаболизма [23], при этом активно секретируя вокруг себя многочисленные факторы роста сосудов, факторы инвазии и т.д. Что делать? Подавим экспрессию HIF-1α и дело в шляпе! Не тут-то было — реальность оказалась сложнее и запутанней.

Так, например, при применении siRNA против HIF-1α на культуре пигментного эпителия сетчатки и эндотелия сосудов, наблюдалось вполне закономерное снижение секреции таких ангиогенных факторов как VEGF, TGF-β (это очень хорошо), но росла секреция IL-8, мощного хемокина с ярко выраженными ангиогенными свойствами (это очень плохо)

[24]. Позднее, группой профессора Лобода был раскрыт механизм — дело в том, что HIF-1 подавляет экспрессию IL-8, а HIF-2 — активирует. Подавляя HIF-1 в клетках, исследователи добивались реципрокной активации HIF-2 и экспрессии IL-8 [25]. Такая неоднозначная выходила терапия.

Также нужно быть аккуратными с иммунной системой. Системное подавление HIF-1 при аутоиммунных заболеваниях, возможно, и приведет к снижению популяции Th17 и росту числа Treg, что теоретически способно облегчить течение заболевания, но также способно привести к искусственному комбинированному иммунодефициту за счет дисфункции M1-макрофагов, нейтрофилов, Th1, Th2, Th17 и СD8  T лимфоцитов.

Это, конечно, спекуляции, но все же.

  1. Alexander C.S. (1972). Cobalt-beer cardiomyopathy: a clinical and pathologic study of twenty-eight cases. Am. J. Med53 (4), 395–417;
  2. Gregg L. Semenza, M.D., Ph.D.Сайт The Johns Hopkins Hospital;
  3. Satkoski A.M., Beukes N.J., Li W., Beard B.L., Johnson C.M. (2022). A redox-stratified ocean 3.2 billion years ago. Earth Planet. Sci. Lett. 430, 43–53;
  4. Scotti J.S., Leung I.K., Ge W., Bentley M.A., Paps J., Kramer H.B. et al. (2022). Human oxygen sensing may have origins in prokaryotic elongation factor Tu prolyl-hydroxylation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.111 (37), 13331–13336;
  5. Loenarz C., Coleman M.L., Boleininger A., Schierwater B., Holland P. W., Ratcliffe P.J., Schofield C.J. (2022). The hypoxia‐inducible transcription factor pathway regulates oxygen sensing in the simplest animal, Trichoplax adhaerens. EMBO Rep. 12 (1), 63–70;
  6. Prabhakar N.R. and Semenza G.L. (2022). Oxygen sensing and homeostasis. Physiology. 30 (5), 340–348;
  7. Активный кислород: друг или враг, или О пользе и вреде антиоксидантов;
  8. SUMO: японская борьба или уникальная посттрансляционная модификация?;
  9. Agani F. and Jiang B.H. (2022). Oxygen-independent regulation of HIF-1: novel involvement of PI3K/AKT/mTOR pathway in cancer. Curr. Cancer. Drug Targets. 13 (3), 245–251;
  10. Была клетка простая, стала стволовая;
  11. Ствол и ветки: стволовые клетки;
  12. Koh M.Y. and Powis G. (2022). Passing the baton: the HIF switch. Trends Biochem. Sci. 37 (9), 364–372;
  13. Hu Y.Y., Fu L.A., Li S.Z., Chen Y., Li J.C., Han J. et al. (2022). Hif-1α and Hif-2α differentially regulate Notch signaling through competitive interaction with the intracellular domain of Notch receptors in glioma stem cells. Cancer Lett. 349 (1), 67–76;
  14. Villa J.C., Chiu D., Brandes A.H., Escorcia F.E., Villa C.H., Maguire W.F. et al. M. (2022). Nontranscriptional role of Hif-1α in activation of γ-secretase and notch signaling in breast cancer. Cell Rep. 8 (4), 1077–1092;
  15. Gluhanyuk E., Makarevich P., Gallinger J., Dergilev K., Beloglazova I., Parfyonova Ye. (2022). Diverse modulation of endothelial chemokine production by VEGF165 and HGF via NFkB and HIF-2. Материалы конференции Hypoxia: From Basic Mechanisms to Therapeutics;
  16. Palazon A., Goldrath A.W., Nizet V., Johnson R.S. (2022). HIF transcription factors, inflammation, and immunity. Immunity. 41 (4), 518–528;
  17. Phan A.T. and Goldrath A.W. (2022). Hypoxia-inducible factors regulate T cell metabolism and function. Mol. Immunol. doi: 10.1016/j.molimm.2022.08.004;
  18. Hsiao H.W., Hsu T.S., Liu W.H., Hsieh W.C., Chou T.F., Wu Y.J. et al. (2022). Deltex1 antagonizes HIF-1α and sustains the stability of regulatory T cells in vivo. Nat. Commun. 6, 6353;
  19. Yao Y., Vent-Schmidt J., McGeough M.D., Wong M., Hoffman H.M., Steiner T.S., Levings M.K. (2022). Tr1 cells, but not Foxp3 regulatory T cells, suppress NLRP3 inflammasome activation via an IL-10—dependent mechanism. J. Immunol. 195 (2), 488–497;
  20. Netea M.G., Latz E., Mills K.H., O’Neill L.A. (2022). Innate immune memory: a paradigm shift in understanding host defense. Nat. Immunol. 16 (7), 675–679;
  21. Одураченные макрофаги, или Несколько слов о том, как злокачественные опухоли обманывают иммунитет;
  22. Thomas A., Tambuwala M.M., McNicholas W.T., Roche H.M., Taylor C.T., Pepin J.L. et al. (2022). Chronic intermittent hypoxia contributes to pro-inflammatory macrophage alteration in visceral adipose tissue of lean and obese mice. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 191, A2691;
  23. Страшней клешней на свете нет…;
  24. Forooghian F. and Das B. (2007). Anti-angiogenic effects of ribonucleic acid interference targeting vascular endothelial growth factor and hypoxia-inducible factor-1alpha. Am. J. Ophthalmol. 144 (5), 761–768;
  25. Loboda A., Jozkowicz A., Dulak J. (2022). HIF-1 versus HIF-2 — Is one more important than the other?Vascul. Pharmacol. 56 (5), 245–251..
Оцените статью
Кислород
Добавить комментарий