Муковисцидоз — что это за болезнь соленого поцелуя, признаки, что делать

Медицине известен весьма обширный список генетически обусловленных заболеваний. Одним из самых тяжелых является аутосомно-рецессивный муковисцидоз. Вот о нем-то мы сегодня и поговорим на alter-zdrav.ru, причинах возникновения, симптомах муковисцидоза, вариантах диагностики и лечения.

Что это за наследственная болезнь муковисцидоз

Муковисцидозом (МВ) называют мутацию одного гена, передающуюся наследственно и провоцирующую сгущение секрета и закупорку протоков всех жизненно-важных органов. Болезнь была впервые диагностирована американским врачом Дороти Андерсен в 1938 году. А истинная причина заболевания — мутированный ген, определена лишь в 1989 году.

Данный ген (муковисцидозный трансмембранный регулятор) у здорового человека контролирует межклеточную транспортировку таких ионов, как хлор и натрий. У больного человека их регулировка нарушена. Благодаря этому секрет, выделяемый органами, становится гуще и не может выполнять свои функции.

Пробки из секрета, образовавшиеся в протоках являются отличной средой для размножения болезнетворных микроорганизмов. Вследствие чего иммунитет человека сильно снижается, он регулярно и тяжело болеет и без лечения не может вести полноценную жизнь. Также это ведет к формированию полых полостей или содержащих жидкость (то есть кист). Поэтому муковисцидоз нередко называют кистозным фиброзом (Cystic Fibrosis).

О фиброзе легких читаем статью — Легочный фиброз — причины, симптомы, диагностика, осложнения, лечение

Есть у заболевания и еще одно более странное название  — болезнь соленого поцелуя, муковисцидоз в 18-19 веках так называют потому, что мать, поцеловав больного ребенка, ощущала на губах привкус соли, а бабки-повитухи таким деткам пророчествовали недолгую жизнь.

Наиболее подвержены заболеванию европейцы, особенно дети и подростки. Согласно статистическим данным около 5% всех больных муковисцидозом — это люди от 40 лет. Заболевание достаточно распространенное. Только в России один из 8000 новорожденных имеет мутировавший ген. В настоящее время патологию можно выявить еще в период внутриутробного развития на неонатальных скринингах. Но чаще муковисцидоз выдает себя в течение первых лет жизни ребенка.

Само заболевание не опасно для окружающих. Если больной принимает соответствующие лекарства, то он может заводить семью и детей, которые при правильном подходе рождаются здоровыми.

Данный ген находится в седьмой паре хромосом. Если мутировала одна хромосома из пары, то человек здоров, но является носителем патологии для своих потомков. Если оба родителя являются больными или носителями, то мутация гена у ребенка неизбежна.

Симптомы муковисцидоза и формы

Некоторое время назад считалось, что муковисцидоз поражает только дыхательную и пищеварительную систему. Но сейчас известно, что большинство органов подвергаются влиянию болезни и проявления ее многообразны. В зависимости от того, какая система организма человека поражена больше, выделяют несколько форм муковисцидоза.

Легочная форма (20%) муковисцидоза

• Густым секретом закупориваются миниатюрные бронхи. Это приводит к нарушению процесса газообмена и последующей дыхательной недостаточности. Возможно развитие бронхоэктаз. Часто происходит активное размножение синегнойной палочки и стафилококка в очагах закупорки. Человек часто болеет простудными заболеваниями, хроническими синуситом и гайморитом, бронхитом, возникают полипоз носа, пневмония и пневмоторакс.
• Одышка.
• Кашель приступообразный, изматывающий. Иногда с отхождением мокроты, даже с примесью крови.
• Свистящие хрипы в легких, дыхание жесткое. Особенно хорошо прослушиваются в периоды воспалительных процессов в легких.
• Кожа бледная, имеет сероватый оттенок.
• Характерными симптомами дыхательной недостаточности являются изменение формы грудной клетки на бочкообразную, ногти и последние фаланги утолщаются (симптом барабанных палочек и часовых стекол), мочки ушей и кончики пальцев приобретают синеватый цвет.

Кишечная форма (5%) муковисцидоза

• К этой форме относят изменения всех органов, участвующих в процессе пищеварения – печень, поджелудочная железа, желудок, кишечник, полость рта.
• Аппетит может сохраняться, но вес снижается.
• Стул становится светлее обычного, количество походов в туалет возрастает, возможны понос и непривычный неприятный запах.
• Пищеварительные ферменты вырабатываются в нормальных количествах, но не попадают в место назначения. От этого процесс пищеварения ухудшается, пища начинает гнить и бродить. В результате повышается газообразование, наблюдается вздутие живота.
• Слюна также густеет и не выполняет свои функции. Отмечается постоянная жажда и сухость слизистой оболочки полости рта.
• Ферменты поджелудочной железы, не найдя выхода, начинают постепенно разрушать ткани железы. Это приводит к развитию кистоза и рубцеванию ткани.

Смешанная форма (75%)

В этом случае наблюдаются симптомы поражения разных органов одновременно. По сравнению с другими формами смешанная отличается наиболее тяжелым течением.

У новорожденных и детей грудного возраста

Некоторая часть детей, рожденных с муковисцидозом, страдает от заболевания уже в первые дни появления на свет. Кишечная непроходимость, обусловленная скоплением мекония, выражается в:

• Спустя 24-48 часов после рождения малыш проявляет сильное беспокойство, которое спустя непродолжительное время сменяется вялостью.
• Кожные покровы бледные и сухие.
• Животик вздут.
• Частые срыгивания, возможна рвота. В рвотных массах нередко отмечается примесь желчи.

У детей более старшего возраста наблюдаются:

• Вязкая слюна. Малыш не может есть сухую пищу (хлеб, печенье, рассыпчатые каши), постоянно запивает в большом количестве.
• Аппетит может быть сохранен, но вес снижается и заметно отстает от нормы. Умственное развитие не отличается от сверстников.
• У детей частые запоры, поносы. Каловые массы зловонные, маслянистые, плохо смывающиеся с пеленки или из горшка.
• Жалобы на боль в животе различного характера.
• Выпадение прямой кишки.

Клиническая картина муковисцидоза часто маскируется под другие заболевания. Это заметно осложняет диагностику, замедляет назначение необходимого лечения и провоцирует прием неподходящих медикаментов.

На самом деле не все из вышеперечисленных симптомов должны иметься у больного. Но при наличии 2 или 3 необходимо показаться врачу.

Причины муковисцидоза

Причиной возникновения муковисцидоза является только мутация гена, передающаяся потомкам от старшего поколения.

Диагностика муковисцидоза

Диагностика генного заболевания включает в себя различные исследования, в том числе и на этапе беременности.

Методы, используемые в период внутриутробного развития плода. Проводятся на ранних сроках в случае болезни кого-либо из ближайших родственников.

• Хорионбиопсия. Анестезия не проводится. Назначается не позже 12 недель беременности. Хорионовые ворсинки можно получить трансабдоминальным или трансцервикальным методом.
• Цитогенетическая биопсия. Проводится с 14 по 26 неделю беременности. Материал забирается через прокол стенки живота специальной иглой.
• Кордоцентезный тест. Процедура характеризуется забором крови из пуповины и позволяет выявить прочие хромосомные отклонения.

Также в список диагностических исследований для постановки диагноза муковисцидоза входят следующие лабораторные и инструментальные методы:

• К лабораторным относят анализ мочи, мокроты, кала, общий и биохимический анализ крови.
• К инструментальным – бронхоскопия, бронхография, спирография, эхокардиография, ЭКГ, рентген.
• Популярным методом исследования является потовая проба на муковисцидоз. Для этого в области предплечья накладываются электроды, стимулирующие выработку пота. Кожа предварительно обрабатывается антисептиком. На данный участок накладывается специальная ткань или впитывающая бумага. Для более точных результатов необходимо получить около 50-100 мг пота. Далее лаборант оценивает в нем уровень натрия и хлора.

Муковисцидоз — лечение, клинические рекомендации

К сожалению, лекарства от муковисцидоза еще не разработано. Поэтому терапия преимущественно симптоматическая, индивидуальная в каждом конкретном случае.

В настоящее время длительность и качество жизни больных муковисцидозом возросло — большинство из них перешагивают порог 40 лет.

Медикаментозная терапия

• Антибиотики. Азитромицин, амоксициллин, кларитромицин, клиндамицин, рифампицин, эритромицин, ванкомицин, гентамицин, ципрофлоксацин.
• Нестероидные противовоспалительные.
• Ферменты.
• Муколитики и бронходилататоры. Ингаляции раствором хлорида натрия 0,9%, амброксол, ацетилцистеин, дорназа альфа.
• Витаминотерапия. Особенно полезны витамины группы. А, К, Е, D.

Хирургическое лечение

Хирургическое вмешательство показано в основном при тяжелом течении муковисцидоза или серьезных осложнениях, вызванных заболеванием.

• Установка дренажной трубки в легкие.
• Пересадка легких.
• Полипотомия.
• Вправление прямой кишки при ее выпадении.
• Восстановление функционирования кишечника при его непроходимости.

Лечебная физкультура

Данный метод терапии имеет очень важное значение и показан на протяжении всей жизни больного муковисцидозом . В начале лечения упражнения проводятся под контролем медицинского работника, а затем самостоятельно в домашних условиях. Комплекс упражнений подбирается индивидуально лечащим врачом.

Диета

Диетическое лечение при муковисцидозе основано на увеличении количества калорий и витаминов, особенно жирорастворимых. Объем выпиваемой жидкости также увеличивается — помимо соков и супов, количество чистой воды не должно быть меньше 2000 мл в день.

В рацион питания нужно включить:

• Продукты питания животного происхождения – масло, яйца (особенно желток), икра и морепродукты (кальмар, судак, угорь, тунец, морская капуста), молочные и кисломолочные продукты, печень и жирное мясо.
• Растительная пища – тыква, морковь, капуста, томаты, перец, огурец, вся зелень, листья крапивы, растительные масла, сухофрукты, орехи, грибы, абрикосы, хурма, бананы, авокадо, смородина, груша, дыня, крупы.

Муковисцидоз — это тяжелое заболевание. Но медицина развивается и, по сравнению с предыдущим десятилетием, качество и продолжительность жизни этих больных заметно возросло. Конечно же, эти показатели напрямую зависят от самого человека – важно соблюдения режима питания, объема физических нагрузок, грамотно назначаемых и принимаемых лекарств.

Full Text

В Республике Башкортостан по данным ­Республиканской медицинской информационно-аналитической системы на 1 января 2021 г. зарегистрированы 95 пациентов с различными формами муковисцидоза. На базе ГБУЗ «Республиканский медико-генетический центр» проведена ДНК-диагностика у всех пациентов с установленным диагнозом «муковисцидоз». Наиболее частой мутацией у пациентов из Республики Башкортостан бывает F508del, которая встречается на 46,15% хромосом. У 16 пациентов с муковисцидозом мутация F508del встречается в гомозиготном состоянии (17,6%), у 52 — в гетерозиготном состоянии (57,4%), у 45 пациентов данная мутация сочетается с другими мутациями и представляет компаунд-гетерозиготный вариант.

Третья мажорная мутация — CFTRdele2-3, частота составила 6,04%, выявлена у 8 пациентов в компаунд-гетерозиготном состоянии (8,79%), а у 3 пробандов вторая мутация не идентифицирована.

История изучения муковисцидоза

Муковисцидоз характеризуется широким спектром клинических проявлений. Заболевание можно заподозрить по ряду признаков (табл. 1, 2). Обусловленные муковисцидозом нарушения в поражённых органах разнообразны как по степени тяжести, так и по скорости прогрессирования. Болезнь обнаруживают при рождении, чаще на 1-м году жизни, иногда в зрелом возрасте.

ВозрастСимптомы и синдромы

ГруднойРецидивирующие или хронические респираторные симптомы, такие как кашель или одышка, рецидивирующая или хроническая пневмония, отставание в физическом развитии, неоформленный, обильный, маслянистый и зловонный стул, хроническая диарея, выпадение прямой кишки, затяжная неонатальная желтуха, солёный вкус кожи, тепловой удар или дегидратация при жаркой погоде, хроническая гипоэлектролитемия, данные семейного анамнеза о смерти детей на 1-м году жизни или наличие сибсов со сходными клиническими проявлениями, гипопротеинемия/отёки, мекониевый илеус

ДошкольныйСтойкий кашель с гнойной мокротой или без неё, диагностически неясная рецидивирующая или хроническая одышка, хронический гнойный/полипозно-гнойный синусит, отставание в весе и росте, выпадение прямой кишки, инвагинация, хроническая диарея, симптом «барабанных палочек», кристаллы соли на коже, гипотоническая дегидратация, гипоэлектролитемия и метаболический алкалоз, гепатомегалия или диагностически неясное нарушение функции печени

ШкольныйХронические респираторные симптомы неясной этиологии, Pseudomonas aeruginosa в мокроте, хронический синусит, назальный полипоз, бронхоэктазы, симптом «барабанных палочек», хроническая диарея, синдром дистальной интестинальной обструкции, панкреатит, выпадение прямой кишки, сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами, гепатомегалия, заболевание печени неясной этиологии

Подростки и взрослыеГнойное заболевание лёгких неясной этиологии, симптом «барабанных палочек», панкреатит, синдром дистальной интестинальной обструкции, сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами, признаки цирроза печени и портальной гипертензии, отставание в росте, задержка полового развития, инфертильность с азооспермией у пациентов мужского пола, снижение фертильности у больных женского пола

Высокоспецифичные для муковисцидозаМенее специфичные для муковисцидоза

Со стороны системы пищеварения.Мекониевый илеус. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы у детейСо стороны системы пищеварения.Отставание в физическом развитии, гипопротеинемия, дефицит жирорастворимых витаминов, синдром дистальной интестинальной обструкции, ректальный пролапс, билиарный цирроз, портальная гипертензия, желчнокаменная болезнь у детей без гемолитического синдрома, первичный склерозирующий холангит, экзокринная недостаточность поджелудочной железы у взрослых, рецидивирующий панкреатит

Со стороны дыхательных путей.Хроническая инфекция, вызванная мукоидной формой Ps. aeruginosa. Бронхоэктазы в верхних долях обоих лёгких. Персистирующая инфекция, вызванная B. cepacia. Хронический гнойный/полипозно-гнойный синуситСо стороны дыхательных путей.Хроническая или рецидивирующая инфекция, вызванная S. aureus, Ps. aeruginosa, A. xilosoxidans, H. influenzae. Рентгенологические признаки бронхоэктазов, ателектазов, гиперинфляции или хроническая инфильтрация на рентгенограмме органов грудной полости, кровохарканье, связанное с диффузным поражением лёгких, отличным от туберкулёза или васкулита, хронический и/или продуктивный кашель, аллергический бронхолёгочный аспергиллёз. Хронический гнойный/полипозно-гнойный синусит, рентгенологические признаки хронического пансинусита

Другое.Синдром электролитных нарушений. Врождённое двустороннее отсутствие семявыносящих протоковДругое.Утолщение концевых фаланг. Остеопения/остеопороз в возрасте <40 лет. Нетипичный сахарный диабет

• Классический муковисцидоз с панкреатической недостаточностью (смешанная или лёгочно-кишечная форма заболевания) — E84.8.
• Классический муковисцидоз с ненарушенной функцией поджелудочной железы (преимущественно лёгочная форма заболевания) — E84.0.
• Неопределённый диагноз при положительном неонатальном скрининге на муковисцидоз — E84.9.
• Заболевания, ассоциированные с геном CFTR:

– изолированная обструктивная азооспермия;– хронический панкреатит;– диссеминированные бронхоэктазы.

ФормаХарактеристика бронхолёгочных измененийПроявленияОсложнения

КлиническаяФаза и активность процессаСтепень дыхательной недостаточности

Классический муковисцидоз.Смешанная или лёгочно-кишечная форма заболевания (муковисцидоз с панкреатической недостаточностью — E84.8).Лёгочная форма заболевания (муковисцидоз с ненарушенной функцией поджелудочной железы — E84.0)Хронический обструктивный бронхит.Бронхоэктазы (локализованные и диссеминированные) с указанием локализации.ПневмофиброзВне обострения.Обострение.Тип обострения:– обострение хронического бронхита;– пневмония (с указанием локализации);– смешанный типIIIIIIХронический (гнойный, полипозно-гнойный) риносинусит.Синдром псевдо-­Барттера.Азооспермия.Рецидивирующий панкреатитАбсцессы, ателектазы, пневмопиоторакс, кровохаркание, кровотечение (лёгочное, желудочное), аллергический бронхолёгочный аспергиллёз, лёгочная гипертензия, полипоз носа.Мекониевый илеус, эквиваленты мекониевого илеуса, выпадение прямой кишки.Цирроз печени (без и с портальной гипертензией).Желчнокаменная болезнь.Отставание в физическом развитии.Белковоэнергетическая недостаточность.Нарушение толерантности к углеводам.Муковисцидоз-ассоциированный сахарный диабет.Снижение минеральной плотности костной ткани.Вторичный остеопороз.Амилоидоз почек.Сиалоаденит.Витамин K-дефицитные состояния (геморрагическая болезнь)

Генотип (мутации гена CFTR)Указать согласно базе данных CFTR2.org и Консенсусу по клиническим эффектам генетических вариантов (база данных: SeqDBhttp:// seqdb.med-gen.ru/)

Микробиологический статус:указать дату первичного высева (выявления) микробного патогена (патогенов) и, если есть, последнегоСтафилококковая инфекция. Синегнойная ­инфекция.Инфекция, вызванная B. cepaciacomplex.Другие инфекции.Микробные ассоциации

Другие формы.Неопределённый диагноз при положительном неонатальном скрининге на муковисцидоз — E84.9.Заболевания, ассоциированные с геном CFTR:– изолированная обструктивная азооспермия;– хронический панкреатит;– диссеминированные бронхоэктазы—

Протокол неонатального скрининга на муковисцидоз в России включает четыре этапа:– определение иммунореактивного трипсина в сухом пятне крови;– ретест — повторное определение иммунореактивного трипсина в сухом пятне крови;– потовый тест;– ДНК-диагностика.

Молекулярный патогенез муковисцидоза

Муковисцидоз характеризуется широкой вариабельностью клинических проявлений, обусловленной большим количеством мутаций в гене трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза — CFTR, который локализован на длинном плече 7-й хромосомы, содержит 27 экзонов и охватывает 250 000 пар нуклео­тидов.

По состоянию на 31.07.2020 на веб-сайте международного проекта CFTR2 (https://cftr2.org) представлено 360 патогенных генетических вариантов нуклеотидной последовательности гена CFTR. Они препятствуют синтезу белка CFTR, его транспорту к апикальной мембране клетки или нарушают его функцию в качестве канала анионов хлора.

IIБелок не сворачиваетсяF508del, N1303K, I507del, S549I, S549R

IIICFTR-канал не функционируетG551D, G1244E, S1255P

IVФункция CFTR-канала сниженаR334W, R347P, R117H

VIIНет матричной рибонуклеиновой кислотыCFTRdele2,3(21kb).Протяжённые перестройки гена CFTR

Таргетная терапия муковисцидоза

На сегодняшний день перспективно развитие таргетной терапии муковисцидоза, которую применяют с учётом эффекта мутаций. Выделяют несколько классов препаратов.

Заключение

Таким образом, в настоящее время происходит прогресс в понимании клинических и генетических аспектов муковисцидоза, однако всё ещё остаётся множество нерешённых вопросов, например проблемы реализации ранней диагностики муковисцидоза, организации ДНК-диагностики и прогнозирования рождения детей, больных муковисцидозом. Разработка алгоритмов диагностики и лечения заболевания с учётом спектра и частоты мутаций в гене CFTR в регионах России позволит улучшить качество медико-генетической помощи отягощённым семьям.

Участие авторов. Г.Р.А. — сбор и обработка материалов, анализ данных, написание текста, обзор литературы; И.Р.М. — концепция и дизайн исследования, диагностические исследования, написание текста, участие в анализе публикаций; Р.И.Х. — составление плана статьи, анализ данных, диагностические исследования, написание текста.Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки.Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.