Пребывание в непроветриваемом помещении

Почему не хватает воздуха при дыхании?

Нехватка воздуха у здоровых людей возникает из-за того, что их организм получает меньший объём кислорода, чем ему надо. Она проявляется в процессе физических нагрузок, выполнения тяжёлой работы, подъёма вверх или при стрессах. Бывают случаи, когда ощущение нехватки воздуха спровоцировано слишком тесной одеждой, сдавливающей тело.

У пожилых людей оно возникает из-за возрастных изменений сердца и кровеносных сосудов и проявляется даже при небольших нагрузках. Помимо этого, затруднение дыхания, как уже упоминалось, является составляющей симптоматического комплекса ряда патологических состояний.

Ещё один инициирующий фактор — вторая половина беременности. В этот период матка серьёзно увеличивается в объёме и провоцирует поджимание диафрагмы вверх, что не позволяет женщине дышать так глубоко, как она привыкла. Чем больше срок, тем сильнее и чаще ощущается дефицит, и возникает он не только при несущественных нагрузках, но и при ходьбе, сопровождаясь лёгким головокружением или потемнением в глазах.

Вышеперечисленное особенно ярко проявлено у пациенток, вынашивающих двойню, тройню или просто крупного малыша, или страдающих от такой акушерской аномалии, как многоводие, при котором наблюдается увеличенный объём околоплодных вод. Особую тревогу вызывает проблема на фоне синдрома сдавления нижней полы вены.

Основные страхи, связанные с кислородотерапией

Несмотря на то, что использование кислородных концентраторов на дому широко распространено, у многих людей остается страх, связанный с тем, что кислород взрывоопасен. Это действительно так, однако при соблюдении мер предосторожности этот риск сводится к нулю.  

Также многие думают, что человек «подсядет на кислород». На это я всегда отвечаю, что пациенту нужен кислород в силу его заболевания. И если потребность в кислороде растет, это значит, что заболевание прогрессирует. Если же симптомы дыхательной недостаточности полностью проходят, то кислородотерапию врач отменит. Однако отмена — редкое явление у паллиативных пациентов.

Таким образом, кислородотерапия — метод лечения, который помогает тогда, когда есть конкретные показания. Общее правило гласит: кислород не лечит одышку, он помогает справиться со сниженным содержанием кислорода в крови. Но нужна кислородотерапия или нет, должна она быть длительной или ситуационной — это должен определять только врач.

У пациентов паллиативного профиля показания к кислородотерапии чаще всего есть. И когда кислородный концентратор появляется у пациента дома, при условии соблюдений правил эксплуатации и правильной организации пространства, это значительно облегчает жизнь больному.

Расходные материалы для респираторной поддержки: как ухаживать за ними дома.Что можно обрабатывать, а что нельзя? Как и с помощью чего дезинфицировать многоразовые изделия, как часто менять одноразовые?

Портативные источники кислорода.Как использовать кислородные концентраторы и баллоны.

Все о масках для неинвазивной вентиляции легких (НИВЛ).Виды масок, правила подбора, проблемы и осложнения при использовании маски, уход за маской.

Рекомендации для пациентов, получающих респираторную поддержку дома во время пандемии COVID-19.Что делать, если установлена трахеостома, как часто обрабатывать и менять расходники для устройств искусственной вентиляции легких.

Материал подготовлен с использованием гранта Президента Российской Федерации, предоставленного Фондом президентских грантов.

Использовано стоковое изображение от Depositphotos.

Что такое кислородотерапия и кому она показана

Кислородотерапия — это метод лечения, при котором пациент получает воздушную смесь с повышенным содержанием кислорода.

В составе воздуха, которым мы дышим, помимо прочих газов 21% кислорода. И такого содержания кислорода нам вполне хватает для жизни.

Но существует такое состояние, при котором организм нуждается в большей концентрации кислорода для обеспечения жизнедеятельности. Оно носит название синдром дыхательной недостаточности и возникает в трех случаях: 

1. Когда в крови недостаточно кислорода для жизнедеятельности; 
2. Когда кислорода в крови достаточно, но его «усвоение» организмом нарушено;
3. Когда в организме достаточно кислорода, «усвоение» нормальное, однако в крови избыточно скапливается углекислый газ, который тоже входит в состав воздуха.

Первые два варианта еще называют кислородным голоданием, или гипоксией, или гипоксической дыхательной недостаточностью. А третий вариант — гиперкапнической дыхательной недостаточностью (от слов «гипер» — сверх, больше, и «капнос» — дым). 

В чем же заключается опасность синдрома дыхательной недостаточности? При кислородном голодании организм всеми возможными способами пытается насытиться недостающим кислородом: мы чаще дышим (одышка), учащается пульс, возникает тревога, повышенная утомляемость.

Если не лечить дыхательную недостаточность, меняется химический состав крови, что ведет к патологическим и необратимым изменениям в деятельности внутренних органов. Поэтому целью кислородотерапии будет поддержание кислорода крови на должном уровне. Вывод: кислородотерапия применяется при первых двух типах дыхательной недостаточности. 

А при третьем типе не показана. Давайте рассмотрим, почему. Что нужно для того, чтобы мы нормально выдыхали избыток СО2? Полноценный выдох. А при некоторых заболеваниях (например, при хронической обструктивной болезни легких) полноценный выдох затруднен тем, что просвет бронхов сужен, например, отеком, мокротой.

Эти препятствия затрудняют выдох. И тогда человек начинает выдыхать с усилием. Но во время сна или когда он устает от этих усилий, углекислый газ скапливается в организме. Поэтому главная задача лечения при таком состоянии — выведение углекислого газа, а не подача кислорода (дополнительный кислород не решит проблему избытка углекислого газа). Эту проблему решает неинвазивная вентиляция легких. 

Важно помнить, что у пациентов паллиативного профиля при ХОБЛ или нейромышечных заболеваниях дыхательная недостаточность бывает смешанная (одновременно наблюдаются недостаток кислорода и избыток углекислого газа). И тогда может понадобиться и кислородотерапия, и неинвазивная вентиляция легких.

Заболевания, при которых бывает дыхательная недостаточность (Currow JPSM 2022).

У пациентов паллиативного профиля одышка встречается чаще всего ввиду тяжести состояния.

Дыхание и здоровье

История открытия

Как и многие истории, всё началось с пивных баров и, увы, весьма печально. В середине 1960-х годах по США, Бельгии и ряду других стран среди отчаянных любителей пива прокатилась необычная хворь — кардиомиопатия, имеющая по всем характеристикам признаки токсической, обусловленной накоплением неизвестного тяжелого металла.

Довольно быстро виновник был найден: им оказался хлорид кобальта (II) — популярный среди ряда крупных пивоварен эффективный пеногаситель. Интересно, что помимо кардиомиопатии у бедняг-пьяниц наблюдался высокий уровень гемоглобина, который коррелировал с высоким уровнем эритропоэтина [1].

пива

кобальта? Похоже, что так!

Успокою взволнованных любителей пива и замечу, что чтобы получить кобальтовую кардиомиопатию, потреблять пива необходимо было неимоверно много — около 4 литров в сутки, а всем остальным, возможно, пиво дарило даже некоторое «окрыление» на фоне повышенного гемоглобина. Так или иначе, добавку запретили, разрешив ее ограниченно применять в скотоводстве.

Неизвестно, был ли знаком с этой историей молодой врач-педиатр Грегг Семенза из госпиталя Джонса Хопксинса (рис. 1). Задача постдока Грегга состояла в поиске фактора, регулирующего активность промотора гена эритропоэтина в условиях гипоксии.

Постепенно, шаг за шагом, в 1992 году был найден фактор, в 1995 году стало ясно, что фактор представляет собой гетеродимер, в котором одна из субъединиц является кислород-зависимой, в 2001 году был определен механизм, благодаря которому происходит регуляция стабильности кислород-зависимой субъединицы — гидроксилирование с помощью пролилгидроксилаз. Фактору дали красноречивое название — hypoxia-induced factor, или, сокращенно, HIF [2].

Следует отметить, что во всех клеточных экспериментах Семензы гипоксия могла быть заменена добавлением хлорида двухвалентного кобальта. И это уже не просто совпадение, это научный факт.

История 1: treg-лимфоциты vs. th17-лимфоциты

Наивные CD4  T клетки в зависимости от микроокружения способны дифференцироваться в различные субпопуляции с весьма отличающимися друг от друга функциями: Th1, Th2, Tfh, Th17 и iTreg. Огромное внимание в вопросах аутоиммунных заболеваний и противоопухолевого иммунитета обращено к двум не так давно открытым популяциям T лимфоцитов — Th17 и iTreg [17].

Th17-клетки дифференцируются из наивных CD4 лимфоцитов под действием TGF-β и IL-6; критичным является активация транскрипционных факторов STAT3 и RORgt. Th17-лимфоциты обладают мощным бактерицидным и фунгицидным действием за счет секреции IL-17 и IL-22.

Индуцированные iTreg дифференцируются из наивных CD4 лимфоцитов под действием TGF-β и IL-2; критичным является активация транскрипционного фактора Foxp3. Treg вырабатывают IL-10, TGFβ, экспрессируют на своей поверхности много интересных молекул (типа рецептора к IL-2 СD25, ингибиторного корецептора CTLA-4), за счет которых проявляют свои иммуносупрессивные свойства.

Итого, мы имеем две субпопуляции лимфоцитов, обладающих диаметрально противоположными свойствами, не способными перепрограммироваться друг в друга и происходящие из единого предшественника — наивных CD4  лимфоцитов. Часто говорят о балансе Treg и Th17, сдвиге баланса либо в иммуносупрессивную, либо в провоспалительную сторону при разных заболеваниях, и подчеркивают первостепенную важность механизмов, определяющих дифференцировку по одному из двух путей. Кратко рассмотрим механизмы и попытаемся понять, в чем соль.

Первое, на что внимательный читатель обратит внимание, это общий для двух субпопуляций индуктор TGFβ. Известно, что сами по себе высокие концентрации TGFβ способны поддерживать активацию Foxp3 и коммитировать образование iTreg. Однако для Th17 также характерна активация Foxp3, которая в обязательном порядке должна быть подавлена.

Теперь о роли HIF-1. Для немиелоидных клеток показано, что активация STAT3 может приводить к негипоксической активации HIF-1. HIF-1, в свою очередь, способен ингибировать Foxp3, причем, вероятно, за счет механизма активации полиубиквитинирования с последующей протеасомной деградацией, т.е. механизма по которому HIF-1 разрушается сам.

Ингибируя Foxp3, HIF-1 способствует дифференцировке CD4 наивных лимфоцитов в Th17 направлении. Что интересно, данную STAT3-зависимую негипоксическую активацию HIF-1 с последующим ингибированием Foxp3 можно заменить циклами периодической гипоксии-нормоксии, которая приводит к стабилизации и накоплению HIF-1 (рис. 8).

Любопытно, что то же самое не случается в условиях длительной гипоксии. И виной здесь отрицательная обратная связь — длительная гипоксия повышает экспрессию HIF-зависимой микроРНК-210, которая способна подавлять трансляцию HIF-1α.

Приведенную выше концепцию особой роли HIF-1 в активации фактора RORgt (критичного для Th17) и ингибирования Foxp3 (критичного для Treg) подтверждает недавняя замечательная статья о роли фактора Deltex1 в поддержании стабильности Foxp3 за счет ингибирования его негативного регулятора HIF-1 [18].

Не так давно была открыта новая субпопуляция лимфоцитов — Tr1, обладающих иммуносупрессивными свойствами, при этом не экспрессирующих Foxp3 (маркер регуляторных T-лимфоцитов). Tr1 играют особую роль в супрессии воспаления в нервной системы и кишечнике [19].

Интересно, что гипоксия и повышенная концентрация внеклеточного АТФ — частые атрибуты воспаления — способны угнетать дифференцировку Tr1-лимфоцитов. Весьма красивым оказался механизм: критичным фактором для дифференцировки в Tr1 лимфоциты является фактор AHR, который при взаимодействии со своим ядерным переносчиком ARNT, переносится в ядро и активирует экспрессию IL-10, IL-21 и прочих факторов, определяющих иммуносупрессивные свойства Tr1-лимфоцитов.

Однако ARNT хорошо известен нам как HIF-1β, кислород независимая субъединица, с которой димеризуется HIF-1α. Между HIF-1α и AHR в указанных условиях происходит конкуренция за ARNT и HIF-1α в этой конкуренции побеждает. Впрочем, если условия позволяют, и в схватке побеждает ARNT, ему есть чем ответить — активируясь, он способствует деградации HIF-1α, предположительно за счет повышения экспрессии пролилгидроксилаз PHDs по кислород-зависимому механизму (рис. 9).

Хочется отметить также, что угнетающая роль HIF-1α на дифференцировку Tr1-лимфоцитов оказалась не столь уж однозначной — исследователи отмечают то, что активность HIF-1α важна на ранних стадиях дифференцировки, главным образом, за счет своей способности переключать метаболизм на гликолитический тип.

История 2: врожденный иммунитет и макрофаги

В марте 2022 года в Кембридже прошла любопытнейшая конференция по теме, которая может показаться на первый взгляд очень провокационной — формированию парадигмы памяти врожденного иммунитета. Но не пугайтесь громкого названия; ознакомившись с материалами конференции [20], очень скоро понимаешь, что главной темой было понятие «тренированного» (trained) иммунитета, ставшее уже своего рода классикой.

Суть явления проста: моноцит (или неполяризованный макрофаг М0) после встречи с антигеном через активацию рецепторов врожденного иммунитета (dectin-1, TLRs и др.) способен программироваться метаболически (переходя на гликолитический тип метаболизма) и эпигенетически, становясь таким образом «тренированным» и обеспечивая при повторной инфекции активный ответ.

Про макрофаги, в том числе роль их в противоопухолевом иммунитете, очень здорово и находчиво написано в статье «Одураченные макрофаги, или несколько слов о том, как злокачественные опухоли обманывают иммунитет» [21].

Как в случае с провоспалительными Th17 и супрессорными Treg, между провоспалительными M1 и противоспалительными M2 в тканях наблюдается баланс, нарушение которого может приводить к различным заболеваниям. Так, например, сдвиг в сторону M1-макрофагов в жировой ткани патогенетически связан с развитием метаболического синдрома за счет постоянного хронического воспаления в жировой ткани, ее инсулинрезистентностью, секрецией в кровь провоспалительных хемокинов и адипокинов [22].

Некоторые современные сведения о факторах hif

Далее дорогой читатель будет вынужден простить мне несколько справочный раздел, суммирующий часть современных сведений о факторе HIF.

1. Что есть гипоксия? Нормоксия — условие, при котором концентрация (напряжение) кислорода в окружающей организм/клетку среде «нормальное атмосферное», т.е. близко к 21%. Гипоксия, соответственно, это все, что ниже, гипероксия — все, что выше указанной цифры. На самом деле, понятия эти весьма условны. Классической нормоксии in vivo нет даже для дыхательного эпителия (~14,5%), а большинство тканей в норме прибывает в условиях так называемой физиологической гипоксии (2–9% в зависимости от ткани, обычно около 5%), которая для них и не гипоксия вовсе. Помимо этого, выделяют также умеренную гипоксию, собственно гипоксию и аноксию. Единой чёткой классификации гипоксий нет, но есть попытки (как в таблице 1).
2. Как все начиналось. В самом начале протерозоя — 2,4 млрд. лет назад (или на 830 миллионов лет ранее, если верить совсем свежим данным [3]) — произошла так называемая кислородная катастрофа — довольно стремительное глобальное накопление кислорода в атмосфере Земли, что привело примерно 0,54 млрд. лет назад к формированию атмосферы, близкой к современной. Для многих организмов произошла смена восстановительного, анаэробного типа метаболизма на принципиально новый окислительный тип. Эволюционно возникла потребность в появлении кислород-чувствительного регулятора.
3. Основные принципы работы кислород-чувствительных систем. Кислород-чувствительные системы прокариот и эукариот устроены сходным образом — в роли сенсора выступает фермент 2-оксоглутарат оксигеназа с двухвалентным железом в качестве кофактора [4]. Фермент в условиях нормоксии в присутствии 2-оксоглутара и молекулярного кислорода способен гидроксилировать остатки аминокислот (обычно пролина или аспарагина) в составе белка-регулятора транскрипции или трансляции, регулируя его функции (рис. 2).
   

   Кислород-чувствительная система эукариот (PHD-HIF) претерпевала некоторую эволюцию. Уже довольно сходная с человеческой PHD-HIF система функционирует у Trichoplax adhaerens[5] — примитивного двухслойного животного, еще не обладающего билатеральной симметрией (рис. 3).

4. Факторы HIFs и канонический кислород-зависимый путь регуляции их активности.У эукариот кислород-сенсорная система связана с функционированием важнейшего транскрипционного фактора HIF, регулирующего работу (по разным оценкам) 1–2% всех генов (что довольно приличная цифра). Факторы HIF представляет собой гетеродимерные белки, состоящие из конститутивно экспрессирующейся HIF-β субъединицы и одной из трех кислород-зависимых HIF-α субъединиц (HIF-1α, HIF-2α или HIF-3α), которые формируют при димеризации с β-субъединицами соответственно HIF-1, HIF-2 и HIF-3 (рис. 4). Лучше всего изучены факторы HIF-1 и HIF-2. Роль 2-оксоглутарат оксигеназы у эукариот выполняют пролилгидроксилазы (PHD 1-3), гидроксилирующие в условиях нормоксии остатки пролина в кислород-чувствительной α-субъединице, что приводит к ее деградации. В условиях гипоксии α- и β-субъединицы образуют гетеродимер, перемещаются в ядро и взаимодействуют с особыми последовательностями в промоторах генов HRE (hypoxia responsive elements), активируя экспрессию этих так называемых HIF-зависимых генов.
   В условиях нормоксии транскрипционная активность HIF-1α и HIF-2α регулируется также за счет другого кислород-зависимого фермента — FIH-1 (factor inhibiting HIF-1), который, гидроксилируя остатки аспарагина, способен препятствовать взаимодействию HIFs с кофакторами [6].
5. Неканонические пути регуляции активности факторов HIFs или та самая негипоксическая гипоксия. Помните пример с кобальтовой кардиомиопатией? Это был хороший пример так называемого неканонического пути активации HIF, когда он, по сути, активировался в условиях нормоксии. В данном случае Co² выступает в качестве хелатора Fe² (содержащегося в активном центре пролилгидроксилаз PHD), ингибирует их функцию и нарушает кислород-зависимое разрушение α-субъединицы. Это приводит к активации HIFs в условиях нормоксии. Так у любителей пива происходила постоянная активация HIFs и HIF-зависимого гена эритропоэтина — даже несмотря на то, что в их кровь была пересыщена гемоглобином, и никакой реальной гипоксии, разумеется, не наблюдалось. Воздействовать на Fe²  в составе пролилгидроксилаз PHD способны активные формы кислорода (АФК) [7], которые образуются в клетке в огромном количестве разнообразных процессов.
   Позднее выяснилось, что активность HIF может регулироваться множеством других механизмов на уровне транскрипции, трансляции и посттрансляционных модификаций (фосфорилирование, ацетилирование/деацетилирование, убиквитинирование/деубиквитинирование, SUMO-илирование [8], S-нитрозилирование, NEDD-илирование). Механизмы эти могут быть как зависящими от кислорода, так и нет; как селективными, так и нет по отношению к HIF-1α и HIF-2α изоформам [9]. Но к этому мы вернемся несколько позже.
6. HIF-1 и HIF-2. В чем разница? А теперь еще один важный пункт — изоформоспецифические особенности фактора HIF. Напомню, что существуют главным образом две изоформы — HIF-1 и HIF-2; они обладают примерно 48%-идентичностью по аминокислотной последовательности, имеют один и тот же сайт для посадки — HRE — и, главным образом, один и тот же перечень контролируемых ими генов. Однако есть и особенности.
   • Экспрессия первой изоформы повсеместна; экспрессия же HIF-2 тканеспецифична: это почечная ткань, кишечник, жировая ткань, эндотелий и другие.
   • Существует специфика в активируемых изоформами генов: HIF-1 регулирует экспрессию ключевых ферментов гликолиза: 6-фосфофрукто-2-киназы/фруктозо-2,6-бифосфатазы 3, фосфоглицераткиназы, лактатдегидрогеназы А, карбангидразы-9; некоторых антиапоптотических факторов: BNIP3, BNIP3L; тогда как как HIF-2 (кстати, Семенза открыл именно фактор HIF-2) контролирует экспрессию «фактора стволовости» OCT-3/4 [10, 11], циклина D1, эритропоэтина и другие (рис. 5) [12].
   • В настоящее время формируется парадигма кооперации двух факторов при гипоксии. Очень наглядно эта концепция продемонстрирована на модели динамики роста сосудов в ответ на ишемию и роста опухолевой массы (рис. 6). И в том, и в другом случае первоначально клетки находятся в состоянии выраженной гипоксии (аноксии) и активируются сразу оба фактора — HIF-1 и HIF-2, причем главным «игроком» является HIF-1. В это время происходят критические, быстрые события: стремительное переключение на гликолиз, защита от апоптоза, продукция ростовых факторов. Постепенно происходит переключение на изоформу HIF-2, которая активна при более умеренной гипоксии и более длительное время, экспрессируется другой спектр факторов, определяющих созревание сосудистой сети и дальнейший рост опухоли с метастазированием.
     За переключение изоформ ответственна особая E3 лигаза, названная HAF — hypoxia-associated factor. В условиях продолжительной и незначительной гипоксии она способна связываться с С-концевым доменом HIF-2α, что приводит к его стабилизации и дополнительному повышению трансактивационных свойств HIF-2. В условиях острой, кратковременной гипоксии/аноксии активность ее подавлена.
   • Факторы HIF способны взаимодействовать с другими факторами, как связанными с регуляцией транскрипции (красивый пример — HIF-1 и HIF-2 по-разному взаимодействуют с участниками Notch-сигналинга и по-разному влияют на биологию стволовой клетки глиобластомы [13]), так и не связанными с транскрипцией (взаимодействие с g-секретазой при раке молочной железы [14]). Неканонические взаимодействия HIF-сигналинга, возможно, одна из самых интригующих и многообещающих областей.
7. Случай из практики. В заключение данного раздела скажу, что явления негипоксической активации HIFs и различия в изоформной специфичности между HIF-1 и HIF-2 — это реальные вещи, с которыми я столкнулся лично. В своей дипломной работе я изучал экспрессию эндотелием различных хемокинов под действием ростовых факторов VEGF165 и HGF, по одиночке и в комбинации. Исследовалась закономерная активация киназ ERK-1/2, p38 и активация NF-kB. Экспрессия некоторых хемокинов и факторов адгезии (MCP-1, ICAM-1, VCAM-1) четко ложилась в нашу концепцию о «провоспалительном» действии VEGF165 и «противовоспалительном» действии HGF и согласовывалась с активностью провоспалительного фактора NFkB.
   Однако экспрессия и продукция IL-8 (важнейшего провоспалительного хемокина) регулировалась загадочным и не совсем объяснимым образом. Позднее мы решили эту задачу и нашли, что в нашей системе фактор HGF способен стабилизировать и активировать HIF-2 в нормоксических условиях (скорее всего за счет прямого фосфорилирования HIF-2α и повышения стабильности) и, таким образом, повышать экспрессию и продукцию IL-8 (рис. 7), что и придавало загадочности в профиль его экспрессии [15].

Итак, дорогой читатель, я надеюсь, что вы не сильно утомились ознакомлением первой части рассказа. Скорее перейдем к его иммунологическому разделу!

Определение наличия дыхательной недостаточности

При дыхательной недостаточности пациент будет испытывать трудности с вдохом или выдохом, учащенное дыхание, утомляемость, тревогу, сердцебиение. Может отмечаться синюшность или гиперемия лица, синюшность конечностей. 

Существуют специальные анализы крови, которые показывают снижение уровня кислорода или повышение содержания углекислого газа, а также — насколько хорошо организм компенсирует дыхательную недостаточность, что называется, «своими силами». Более доступным и неинвазивным методом диагностики является пульсоксиметрия, то есть определение насыщения крови кислородом (или сатурации).

Причем измерять сатурацию необходимо и в покое, и при физической нагрузке. Почему?

Представьте себе ситуацию, когда вы утром спешите на работу, увидели на остановке автобус и бежите к нему, чтобы успеть сесть. Зайдя в автобус, вы будете часто дышать, ведь при беге организм интенсивней, чем обычно, потреблял кислород, возник его дефицит — надо его восполнить, насытить организм кислородом.

Вскоре ваше дыхание нормализуется, уровень кислорода в крови восстановится. А как будет обстоять дело у человека с дыхательной недостаточностью в аналогичной ситуации? Он также будет тяжело дышать, однако ему потребуется гораздо больше кислорода, чем вам.

Даже если у такого человека сатурация в покое нормальная, обязательно нужно измерить ее после посильной для него физической нагрузки. Если выяснится, что после нагрузки сатурация серьезно падает, понадобится так называемая ситуационная кислородотерапия, то есть дополнительный кислород нужен на какую-то ситуацию, например, при нагрузке или во время сна.

Однако бывает и так, что дополнительное количество кислорода человеку нужно постоянно. Тогда ему показана длительная кислородотерапия (более 15 часов в день).

Я уже упоминала о том, что нормальные показатели сатурации — 95-99%. Это называется целевая сатурация. Однако надо учитывать, что при некоторых заболеваниях целевая сатурация будет другой. Когда у пациента есть риск гиперкапнии (то есть избыточного скопления углекислого газа в крови), целевая сатурация — 88-92%.

Роль факторов hifs в иммунных клетках

И для начала несколько соображений общего характера [16, 17]:

1. Клетки иммунной системы находятся в условиях различной концентрации кислорода: это могут быть условия и аноксии (периостальная область костного мозга), и гипоксии (зоны активного опухолевого роста, зоны воспаления), и относительно нормальной оксигенации (центральный кровоток). Для многих клеток за время существования характерна миграция из одних зон в другие.
2. Кроме того, клетки иммунной системы находятся в условиях различного микроокружения, которое может привести к активации HIFs неканоническим, кислород-независимым образом. Грубо говоря, любые импульсы, приводящие к активации киназ MAPK/ERK, PI3K/Akt, транскрипционных факторов mTOR и NFkB способны в разной мере активировать HIFs — это факторы роста, провоспалительные хемокины, бактериальные липополисахариды. Стабилизируют и активируют HIFs также ингибиторы пролилгидроксилаз PHDs, чаще за счет воздействия на Fe² : активные формы кислорода как восстановители железа, энтеробактериальные сидерофоры как хелаторы железа.
3. Активация HIF-1 (независимо от способа) сопряжена с переходом клетки на гликолитический, анаэробный тип метаболизма. Это характерно для условно провоспалительных популяций клеток: M1-макрофагов, нейтрофилов, Th1, Th2, Th17, СD8 T-лимфоцитов — т.к. помимо гликолитического типа метаболизма, также определяет экспрессию многих факторов агрессии и костимуляторных молекул данных клеток.
4. Про активацию HIF-2 в клетках иммунной системы известно гораздо меньше — в настоящее время не вызывает сомнения роль HIF-2 в поляризации макрофагов в «противовоспалительный» М2-фенотип, роли в дифференцировке и поддержании ассоциированных с опухолью макрофагов (TAM); также показана активация HIF-2 в CD8 T-лимфоцитах.

Тема неимоверно интересная и обширная, поэтому я ограничусь парой историй.

Вместо заключения

В настоящее время разработаны/разрабатываются методы селективного ингибирования HIF-1 и HIF-2; селективного ингибирования различных изоформ пролилгидроксилаз PHDs, за счет чего возможно активировать HIF-1 и HIF-2, причем также селективно; можно ингибировать фермент FIH-1и прочие участники пути регуляции кислород-зависимого пути деградации. При желании и достаточной фантазии можно пробовать воздействовать на кислород-независимые пути.

Все это, несомненно, должно найти и, я уверен, найдет применение в практической медицине. Но это потребует крайней обдуманности, многостадийного контроля и досконального изучения. Чем далеко ходить, лучше приведу пример.

Не так давно, в начале-середине 2000-х годов, наблюдался некоторый бум: для многих типов онкологических заболеваний была показана сверхэкспрессия HIF-1α, что вполне соответствовало понятиям об опухолевой биологии: быстрорастущая опухолевая масса в условиях жесткой гипоксии переходит на гликолитический анаэробный тип метаболизма [23], при этом активно секретируя вокруг себя многочисленные факторы роста сосудов, факторы инвазии и т.д. Что делать? Подавим экспрессию HIF-1α и дело в шляпе! Не тут-то было — реальность оказалась сложнее и запутанней.

Так, например, при применении siRNA против HIF-1α на культуре пигментного эпителия сетчатки и эндотелия сосудов, наблюдалось вполне закономерное снижение секреции таких ангиогенных факторов как VEGF, TGF-β (это очень хорошо), но росла секреция IL-8, мощного хемокина с ярко выраженными ангиогенными свойствами (это очень плохо)

[24]. Позднее, группой профессора Лобода был раскрыт механизм — дело в том, что HIF-1 подавляет экспрессию IL-8, а HIF-2 — активирует. Подавляя HIF-1 в клетках, исследователи добивались реципрокной активации HIF-2 и экспрессии IL-8 [25]. Такая неоднозначная выходила терапия.

Также нужно быть аккуратными с иммунной системой. Системное подавление HIF-1 при аутоиммунных заболеваниях, возможно, и приведет к снижению популяции Th17 и росту числа Treg, что теоретически способно облегчить течение заболевания, но также способно привести к искусственному комбинированному иммунодефициту за счет дисфункции M1-макрофагов, нейтрофилов, Th1, Th2, Th17 и СD8  T лимфоцитов.

Это, конечно, спекуляции, но все же.

1. Alexander C.S. (1972). Cobalt-beer cardiomyopathy: a clinical and pathologic study of twenty-eight cases. Am. J. Med. 53 (4), 395–417;
2. Gregg L. Semenza, M.D., Ph.D.Сайт The Johns Hopkins Hospital;
3. Satkoski A.M., Beukes N.J., Li W., Beard B.L., Johnson C.M. (2022). A redox-stratified ocean 3.2 billion years ago. Earth Planet. Sci. Lett. 430, 43–53;
4. Scotti J.S., Leung I.K., Ge W., Bentley M.A., Paps J., Kramer H.B. et al. (2022). Human oxygen sensing may have origins in prokaryotic elongation factor Tu prolyl-hydroxylation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.111 (37), 13331–13336;
5. Loenarz C., Coleman M.L., Boleininger A., Schierwater B., Holland P. W., Ratcliffe P.J., Schofield C.J. (2022). The hypoxia‐inducible transcription factor pathway regulates oxygen sensing in the simplest animal, Trichoplax adhaerens. EMBO Rep. 12 (1), 63–70;
6. Prabhakar N.R. and Semenza G.L. (2022). Oxygen sensing and homeostasis. Physiology. 30 (5), 340–348;
7. Активный кислород: друг или враг, или О пользе и вреде антиоксидантов;
8. SUMO: японская борьба или уникальная посттрансляционная модификация?;
9. Agani F. and Jiang B.H. (2022). Oxygen-independent regulation of HIF-1: novel involvement of PI3K/AKT/mTOR pathway in cancer. Curr. Cancer. Drug Targets. 13 (3), 245–251;
10. Была клетка простая, стала стволовая;
11. Ствол и ветки: стволовые клетки;
12. Koh M.Y. and Powis G. (2022). Passing the baton: the HIF switch. Trends Biochem. Sci. 37 (9), 364–372;
13. Hu Y.Y., Fu L.A., Li S.Z., Chen Y., Li J.C., Han J. et al. (2022). Hif-1α and Hif-2α differentially regulate Notch signaling through competitive interaction with the intracellular domain of Notch receptors in glioma stem cells. Cancer Lett. 349 (1), 67–76;
14. Villa J.C., Chiu D., Brandes A.H., Escorcia F.E., Villa C.H., Maguire W.F. et al. M. (2022). Nontranscriptional role of Hif-1α in activation of γ-secretase and notch signaling in breast cancer. Cell Rep. 8 (4), 1077–1092;
15. Gluhanyuk E., Makarevich P., Gallinger J., Dergilev K., Beloglazova I., Parfyonova Ye. (2022). Diverse modulation of endothelial chemokine production by VEGF165 and HGF via NFkB and HIF-2. Материалы конференции Hypoxia: From Basic Mechanisms to Therapeutics;
16. Palazon A., Goldrath A.W., Nizet V., Johnson R.S. (2022). HIF transcription factors, inflammation, and immunity. Immunity. 41 (4), 518–528;
17. Phan A.T. and Goldrath A.W. (2022). Hypoxia-inducible factors regulate T cell metabolism and function. Mol. Immunol. doi: 10.1016/j.molimm.2022.08.004;
18. Hsiao H.W., Hsu T.S., Liu W.H., Hsieh W.C., Chou T.F., Wu Y.J. et al. (2022). Deltex1 antagonizes HIF-1α and sustains the stability of regulatory T cells in vivo. Nat. Commun. 6, 6353;
19. Yao Y., Vent-Schmidt J., McGeough M.D., Wong M., Hoffman H.M., Steiner T.S., Levings M.K. (2022). Tr1 cells, but not Foxp3 regulatory T cells, suppress NLRP3 inflammasome activation via an IL-10—dependent mechanism. J. Immunol. 195 (2), 488–497;
20. Netea M.G., Latz E., Mills K.H., O’Neill L.A. (2022). Innate immune memory: a paradigm shift in understanding host defense. Nat. Immunol. 16 (7), 675–679;
21. Одураченные макрофаги, или Несколько слов о том, как злокачественные опухоли обманывают иммунитет;
22. Thomas A., Tambuwala M.M., McNicholas W.T., Roche H.M., Taylor C.T., Pepin J.L. et al. (2022). Chronic intermittent hypoxia contributes to pro-inflammatory macrophage alteration in visceral adipose tissue of lean and obese mice. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 191, A2691;
23. Страшней клешней на свете нет…;
24. Forooghian F. and Das B. (2007). Anti-angiogenic effects of ribonucleic acid interference targeting vascular endothelial growth factor and hypoxia-inducible factor-1alpha. Am. J. Ophthalmol. 144 (5), 761–768;
25. Loboda A., Jozkowicz A., Dulak J. (2022). HIF-1 versus HIF-2 — Is one more important than the other?Vascul. Pharmacol. 56 (5), 245–251..