Гипоксия, негипоксическая гипоксия и иммунитет

Инспираторная одышка

Одышка представляет собой защитную реакцию организма, направленную на нормализацию газового состава крови. По определению клиницистов и патофизиологов одышка – это состояние, которое характеризуется тяжёлым субъективным ощущением недостаточности воздуха на фоне нарушения частоты, ритма, глубины

По характеру и форме нарушения внешнего дыхания одышка бывает инспираторной, экспираторной и смешанной. При наличии инспираторной одышки увеличивается продолжительность фазы вдоха по отношению к выдоху. Экспираторная одышка характеризуется преобладанием выдоха над вдохом. При смешанной одышке на фоне удлинённого вдоха еще более удлиняется выдох.

Развитие инспираторной, экспираторной и смешанной одышек обеспечивается за счёт рефлекса Геринга-Брейера. В его формировании важная роль отводится высокочувствительным, низкопороговым механорецепторам растяжения альвеол. Импульсы этих рецепторов направляются по альфа-волокнам блуждающего нерва в ретикулярную формацию ствола мозга и дыхательный центр продолговатого мозга, а затем по нервным путям, которые идут от центра, к дыхательным мышцам.

Рефлекторные влияния с барорецепторов аорты и каротидных синусов включаются в механизм развития одышки при кровопотере, коллапсе, шоке, коллапсе. При артериальном давлении ниже 70 мм рт. ст. уменьшается поток импульсов, которые тормозят центр вдоха.

Если в крови снижается напряжение кислорода, увеличивается концентрация углекислого газа или возрастает уровень ионов водорода, усиливается поток импульсов с центральных и периферических хеморецепторов в бульбарный дыхательный центр, активируется вдох, развивается инспираторная одышка.

Различают пять степеней тяжести инспираторной одышки:

• Нулевая – одышка в покое отсутствует, возникает после физических нагрузок;
• Лёгкая – инспираторная одышка возникает после подъёма на лестницу или быстрой ходьбы;
• Средняя – вдох затруднён при обычной ходьбе, что заставляет человека замедлить движение, делать остановки, чтобы отдохнуть;
• Тяжёлая – человек не может пройти без остановки более 100 м;
• Очень тяжелая – беспокоит пациента в состоянии физического и эмоционального покоя.

Основным признаком инспираторной одышки является затруднении с дыханием во время вдоха. Человек иногда слышит свист и хрипы при дыхании.

Пульмонологи проводят общий осмотр пациентов, которых беспокоит инспираторная одышка, подсчитывают частоту дыхательных движений и сердечных сокращений, измеряют артериальное давление. Во время физикального обследования проводят пальпацию и перкуссию грудной клетки, определяют нижние границы и экскурсию лёгких.

Лечение пациентов с инспираторной одышкой направлено на устранение основного заболевания, которое привело к её развитию. При наличии у пациента вязкой мокроты, которая затрудняет акт вдоха, врачи назначают ингаляции с лекарственными средствами, расширяющими бронхи и снимающими бронхоспазм, разжижающие мокроту.

При возникновении выраженной инспираторной одышки необходимо успокоить больного, обеспечить доступ чистого воздуха (открыть форточку, развязать галстук, расстегнуть воротник, снять стесняющую дыхательные движения одежду). Пациенту предлагают присесть. При улучшении самочувствия можно выпить стакан тёплого чая с мёдом.

История 1: treg-лимфоциты vs. th17-лимфоциты

Наивные CD4  T клетки в зависимости от микроокружения способны дифференцироваться в различные субпопуляции с весьма отличающимися друг от друга функциями: Th1, Th2, Tfh, Th17 и iTreg. Огромное внимание в вопросах аутоиммунных заболеваний и противоопухолевого иммунитета обращено к двум не так давно открытым популяциям T лимфоцитов — Th17 и iTreg [17].

Th17-клетки дифференцируются из наивных CD4 лимфоцитов под действием TGF-β и IL-6; критичным является активация транскрипционных факторов STAT3 и RORgt. Th17-лимфоциты обладают мощным бактерицидным и фунгицидным действием за счет секреции IL-17 и IL-22.

Индуцированные iTreg дифференцируются из наивных CD4 лимфоцитов под действием TGF-β и IL-2; критичным является активация транскрипционного фактора Foxp3. Treg вырабатывают IL-10, TGFβ, экспрессируют на своей поверхности много интересных молекул (типа рецептора к IL-2 СD25, ингибиторного корецептора CTLA-4), за счет которых проявляют свои иммуносупрессивные свойства.

Итого, мы имеем две субпопуляции лимфоцитов, обладающих диаметрально противоположными свойствами, не способными перепрограммироваться друг в друга и происходящие из единого предшественника — наивных CD4  лимфоцитов. Часто говорят о балансе Treg и Th17, сдвиге баланса либо в иммуносупрессивную, либо в провоспалительную сторону при разных заболеваниях, и подчеркивают первостепенную важность механизмов, определяющих дифференцировку по одному из двух путей. Кратко рассмотрим механизмы и попытаемся понять, в чем соль.

Первое, на что внимательный читатель обратит внимание, это общий для двух субпопуляций индуктор TGFβ. Известно, что сами по себе высокие концентрации TGFβ способны поддерживать активацию Foxp3 и коммитировать образование iTreg. Однако для Th17 также характерна активация Foxp3, которая в обязательном порядке должна быть подавлена.

Теперь о роли HIF-1. Для немиелоидных клеток показано, что активация STAT3 может приводить к негипоксической активации HIF-1. HIF-1, в свою очередь, способен ингибировать Foxp3, причем, вероятно, за счет механизма активации полиубиквитинирования с последующей протеасомной деградацией, т.е. механизма по которому HIF-1 разрушается сам.

Ингибируя Foxp3, HIF-1 способствует дифференцировке CD4 наивных лимфоцитов в Th17 направлении. Что интересно, данную STAT3-зависимую негипоксическую активацию HIF-1 с последующим ингибированием Foxp3 можно заменить циклами периодической гипоксии-нормоксии, которая приводит к стабилизации и накоплению HIF-1 (рис. 8).

Любопытно, что то же самое не случается в условиях длительной гипоксии. И виной здесь отрицательная обратная связь — длительная гипоксия повышает экспрессию HIF-зависимой микроРНК-210, которая способна подавлять трансляцию HIF-1α.

Приведенную выше концепцию особой роли HIF-1 в активации фактора RORgt (критичного для Th17) и ингибирования Foxp3 (критичного для Treg) подтверждает недавняя замечательная статья о роли фактора Deltex1 в поддержании стабильности Foxp3 за счет ингибирования его негативного регулятора HIF-1 [18].

Не так давно была открыта новая субпопуляция лимфоцитов — Tr1, обладающих иммуносупрессивными свойствами, при этом не экспрессирующих Foxp3 (маркер регуляторных T-лимфоцитов). Tr1 играют особую роль в супрессии воспаления в нервной системы и кишечнике [19].

Интересно, что гипоксия и повышенная концентрация внеклеточного АТФ — частые атрибуты воспаления — способны угнетать дифференцировку Tr1-лимфоцитов. Весьма красивым оказался механизм: критичным фактором для дифференцировки в Tr1 лимфоциты является фактор AHR, который при взаимодействии со своим ядерным переносчиком ARNT, переносится в ядро и активирует экспрессию IL-10, IL-21 и прочих факторов, определяющих иммуносупрессивные свойства Tr1-лимфоцитов.

Однако ARNT хорошо известен нам как HIF-1β, кислород независимая субъединица, с которой димеризуется HIF-1α. Между HIF-1α и AHR в указанных условиях происходит конкуренция за ARNT и HIF-1α в этой конкуренции побеждает. Впрочем, если условия позволяют, и в схватке побеждает ARNT, ему есть чем ответить — активируясь, он способствует деградации HIF-1α, предположительно за счет повышения экспрессии пролилгидроксилаз PHDs по кислород-зависимому механизму (рис. 9).

Хочется отметить также, что угнетающая роль HIF-1α на дифференцировку Tr1-лимфоцитов оказалась не столь уж однозначной — исследователи отмечают то, что активность HIF-1α важна на ранних стадиях дифференцировки, главным образом, за счет своей способности переключать метаболизм на гликолитический тип.

Как проявляется гипоксия головного мозга?

В зависимости от степени выраженности расстройств со стороны головного мозга при гипоксии, выделяют:

• Легкая степень. Это проявляется такими симптомами, как: заторможенность, оглушенность, либо, напротив, человек становится гипервозбужденным, у него наблюдается эйфория, повышается артериальное давление, учащается сердцебиение. Глазные щели становятся неравномерными по размеру в результате пареза лицевого нерва. Если не устранить патогенный фактор, оказывающий влияние на кислородное голодание головного мозга, то через несколько часов или суток, оно перейдет в следующую стадию.

• Средняя степень. У больного сохраняется парез лицевого нерва, рефлексы слизистых оболочек и сухожильные рефлексы чаще всего понижены. Время от времени возможно возникновение судорог, которые начинаются с лицевой части, а затем распространяются на туловище и конечности. Тревожность и психомоторное возбуждение повышено. Пострадавший с трудом ориентируется в пространстве, у него ухудшается память и иные когнитивные способности.

• Тяжелая степень. У больного наблюдается глубокое угнетение сознания с утратой произвольной деятельности, но рефлексы при этом сохраняется. Такое состояние называется сопорозным. Иногда уже на этой стадии человек впадает в тяжелую кому. У него развиваются судороги верхних и нижних конечностей, появляются хватательные и сосательные рефлексы, мышечный тонус падает. Возможно стойкое повышение температуры, усиление потливости и слезотечения.

• Критическая степень, которая несет угрозу жизни. Это состояние характеризуется глубокой комой, страдают все структуры головного мозга. Кожа больного холодная, мимика отсутствует, глазные яблоки находятся без движения, зрачки расширены, на свет не реагируют. Рот остается полуоткрытым, веки прикрыты, кожа цианотична. Сердце работает слабо, тонус сосудов снижен. По мере прогрессирования гипоксии, функции коры больших полушарий головного мозга угасают. Человек погибает, если его жизнь не поддерживается с помощью аппарата искусственного дыхания и средствами для тонизирования сердечно-сосудистой деятельности.

Отдельно следует описать симптомы хронической гипоксии головного мозга к которым относятся:

• Повышенная утомляемость.

• Чрезмерная раздражительность.

• Эмоциональная несдержанность.

• Снижение интеллекта.

• Нарушения эмоционально-волевой сферы.

• Ухудшение памяти и внимания.

• Плохое настроение.

• Повышенная плаксивость.

• Апатия.

• Чаще всего люди становятся безучастными ко всему происходящему, реже они благодушны и находятся в эйфории.

• Часто человек испытывает головные боли, головокружения.

• Возможны периодические приступы тошноты.

• Ночной отдых нарушен, а днем человек испытывает приступы сонливости. Засыпает он с трудом, сон поверхностный, прерывистый. Часто больному снятся кошмарные сновидения. После ночи человек чувствует себя уставшим и не отдохнувшим.

• Для хронической гипоксии характерны вегетативные нарушения, среди которых: усиление пульсации в голове, появление шума в ушах, частые эпизоды потемнения в глазах, ощущение прилива жара к голове. Сердцебиение учащается, возможно появление болей в сердце и одышки. Не исключены даже эпизоды потери сознания.

Кислородное голодание — симптомы болезни, профилактика и лечение кислородного голодания, причины заболевания и его диагностика на eurolab

Некоторые современные сведения о факторах hif

Далее дорогой читатель будет вынужден простить мне несколько справочный раздел, суммирующий часть современных сведений о факторе HIF.

1. Что есть гипоксия? Нормоксия — условие, при котором концентрация (напряжение) кислорода в окружающей организм/клетку среде «нормальное атмосферное», т.е. близко к 21%. Гипоксия, соответственно, это все, что ниже, гипероксия — все, что выше указанной цифры. На самом деле, понятия эти весьма условны. Классической нормоксии in vivo нет даже для дыхательного эпителия (~14,5%), а большинство тканей в норме прибывает в условиях так называемой физиологической гипоксии (2–9% в зависимости от ткани, обычно около 5%), которая для них и не гипоксия вовсе. Помимо этого, выделяют также умеренную гипоксию, собственно гипоксию и аноксию. Единой чёткой классификации гипоксий нет, но есть попытки (как в таблице 1).
2. Как все начиналось. В самом начале протерозоя — 2,4 млрд. лет назад (или на 830 миллионов лет ранее, если верить совсем свежим данным [3]) — произошла так называемая кислородная катастрофа — довольно стремительное глобальное накопление кислорода в атмосфере Земли, что привело примерно 0,54 млрд. лет назад к формированию атмосферы, близкой к современной. Для многих организмов произошла смена восстановительного, анаэробного типа метаболизма на принципиально новый окислительный тип. Эволюционно возникла потребность в появлении кислород-чувствительного регулятора.
3. Основные принципы работы кислород-чувствительных систем. Кислород-чувствительные системы прокариот и эукариот устроены сходным образом — в роли сенсора выступает фермент 2-оксоглутарат оксигеназа с двухвалентным железом в качестве кофактора [4]. Фермент в условиях нормоксии в присутствии 2-оксоглутара и молекулярного кислорода способен гидроксилировать остатки аминокислот (обычно пролина или аспарагина) в составе белка-регулятора транскрипции или трансляции, регулируя его функции (рис. 2).
   

   Кислород-чувствительная система эукариот (PHD-HIF) претерпевала некоторую эволюцию. Уже довольно сходная с человеческой PHD-HIF система функционирует у Trichoplax adhaerens[5] — примитивного двухслойного животного, еще не обладающего билатеральной симметрией (рис. 3).

4. Факторы HIFs и канонический кислород-зависимый путь регуляции их активности.У эукариот кислород-сенсорная система связана с функционированием важнейшего транскрипционного фактора HIF, регулирующего работу (по разным оценкам) 1–2% всех генов (что довольно приличная цифра). Факторы HIF представляет собой гетеродимерные белки, состоящие из конститутивно экспрессирующейся HIF-β субъединицы и одной из трех кислород-зависимых HIF-α субъединиц (HIF-1α, HIF-2α или HIF-3α), которые формируют при димеризации с β-субъединицами соответственно HIF-1, HIF-2 и HIF-3 (рис. 4). Лучше всего изучены факторы HIF-1 и HIF-2. Роль 2-оксоглутарат оксигеназы у эукариот выполняют пролилгидроксилазы (PHD 1-3), гидроксилирующие в условиях нормоксии остатки пролина в кислород-чувствительной α-субъединице, что приводит к ее деградации. В условиях гипоксии α- и β-субъединицы образуют гетеродимер, перемещаются в ядро и взаимодействуют с особыми последовательностями в промоторах генов HRE (hypoxia responsive elements), активируя экспрессию этих так называемых HIF-зависимых генов.
   В условиях нормоксии транскрипционная активность HIF-1α и HIF-2α регулируется также за счет другого кислород-зависимого фермента — FIH-1 (factor inhibiting HIF-1), который, гидроксилируя остатки аспарагина, способен препятствовать взаимодействию HIFs с кофакторами [6].
5. Неканонические пути регуляции активности факторов HIFs или та самая негипоксическая гипоксия. Помните пример с кобальтовой кардиомиопатией? Это был хороший пример так называемого неканонического пути активации HIF, когда он, по сути, активировался в условиях нормоксии. В данном случае Co² выступает в качестве хелатора Fe² (содержащегося в активном центре пролилгидроксилаз PHD), ингибирует их функцию и нарушает кислород-зависимое разрушение α-субъединицы. Это приводит к активации HIFs в условиях нормоксии. Так у любителей пива происходила постоянная активация HIFs и HIF-зависимого гена эритропоэтина — даже несмотря на то, что в их кровь была пересыщена гемоглобином, и никакой реальной гипоксии, разумеется, не наблюдалось. Воздействовать на Fe²  в составе пролилгидроксилаз PHD способны активные формы кислорода (АФК) [7], которые образуются в клетке в огромном количестве разнообразных процессов.
   Позднее выяснилось, что активность HIF может регулироваться множеством других механизмов на уровне транскрипции, трансляции и посттрансляционных модификаций (фосфорилирование, ацетилирование/деацетилирование, убиквитинирование/деубиквитинирование, SUMO-илирование [8], S-нитрозилирование, NEDD-илирование). Механизмы эти могут быть как зависящими от кислорода, так и нет; как селективными, так и нет по отношению к HIF-1α и HIF-2α изоформам [9]. Но к этому мы вернемся несколько позже.
6. HIF-1 и HIF-2. В чем разница? А теперь еще один важный пункт — изоформоспецифические особенности фактора HIF. Напомню, что существуют главным образом две изоформы — HIF-1 и HIF-2; они обладают примерно 48%-идентичностью по аминокислотной последовательности, имеют один и тот же сайт для посадки — HRE — и, главным образом, один и тот же перечень контролируемых ими генов. Однако есть и особенности.
   • Экспрессия первой изоформы повсеместна; экспрессия же HIF-2 тканеспецифична: это почечная ткань, кишечник, жировая ткань, эндотелий и другие.
   • Существует специфика в активируемых изоформами генов: HIF-1 регулирует экспрессию ключевых ферментов гликолиза: 6-фосфофрукто-2-киназы/фруктозо-2,6-бифосфатазы 3, фосфоглицераткиназы, лактатдегидрогеназы А, карбангидразы-9; некоторых антиапоптотических факторов: BNIP3, BNIP3L; тогда как как HIF-2 (кстати, Семенза открыл именно фактор HIF-2) контролирует экспрессию «фактора стволовости» OCT-3/4 [10, 11], циклина D1, эритропоэтина и другие (рис. 5) [12].
   • В настоящее время формируется парадигма кооперации двух факторов при гипоксии. Очень наглядно эта концепция продемонстрирована на модели динамики роста сосудов в ответ на ишемию и роста опухолевой массы (рис. 6). И в том, и в другом случае первоначально клетки находятся в состоянии выраженной гипоксии (аноксии) и активируются сразу оба фактора — HIF-1 и HIF-2, причем главным «игроком» является HIF-1. В это время происходят критические, быстрые события: стремительное переключение на гликолиз, защита от апоптоза, продукция ростовых факторов. Постепенно происходит переключение на изоформу HIF-2, которая активна при более умеренной гипоксии и более длительное время, экспрессируется другой спектр факторов, определяющих созревание сосудистой сети и дальнейший рост опухоли с метастазированием.
     За переключение изоформ ответственна особая E3 лигаза, названная HAF — hypoxia-associated factor. В условиях продолжительной и незначительной гипоксии она способна связываться с С-концевым доменом HIF-2α, что приводит к его стабилизации и дополнительному повышению трансактивационных свойств HIF-2. В условиях острой, кратковременной гипоксии/аноксии активность ее подавлена.
   • Факторы HIF способны взаимодействовать с другими факторами, как связанными с регуляцией транскрипции (красивый пример — HIF-1 и HIF-2 по-разному взаимодействуют с участниками Notch-сигналинга и по-разному влияют на биологию стволовой клетки глиобластомы [13]), так и не связанными с транскрипцией (взаимодействие с g-секретазой при раке молочной железы [14]). Неканонические взаимодействия HIF-сигналинга, возможно, одна из самых интригующих и многообещающих областей.
7. Случай из практики. В заключение данного раздела скажу, что явления негипоксической активации HIFs и различия в изоформной специфичности между HIF-1 и HIF-2 — это реальные вещи, с которыми я столкнулся лично. В своей дипломной работе я изучал экспрессию эндотелием различных хемокинов под действием ростовых факторов VEGF165 и HGF, по одиночке и в комбинации. Исследовалась закономерная активация киназ ERK-1/2, p38 и активация NF-kB. Экспрессия некоторых хемокинов и факторов адгезии (MCP-1, ICAM-1, VCAM-1) четко ложилась в нашу концепцию о «провоспалительном» действии VEGF165 и «противовоспалительном» действии HGF и согласовывалась с активностью провоспалительного фактора NFkB.
   Однако экспрессия и продукция IL-8 (важнейшего провоспалительного хемокина) регулировалась загадочным и не совсем объяснимым образом. Позднее мы решили эту задачу и нашли, что в нашей системе фактор HGF способен стабилизировать и активировать HIF-2 в нормоксических условиях (скорее всего за счет прямого фосфорилирования HIF-2α и повышения стабильности) и, таким образом, повышать экспрессию и продукцию IL-8 (рис. 7), что и придавало загадочности в профиль его экспрессии [15].

Итак, дорогой читатель, я надеюсь, что вы не сильно утомились ознакомлением первой части рассказа. Скорее перейдем к его иммунологическому разделу!

Одышка при бронхите

Хронический бронхит – это хроническое воспалительное заболевание бронхов, которое обусловлено раздражением воздухоносных путей летучими веществами или повреждением вирусно-бактериальными агентами. Болезнь характеризуется морфологической перестройкой слизистой оболочки бронхов, сопровождается повышенной секрецией слизи, нарушением очистительной функции бронхов.

Острый бронхит развивается под воздействием следующих факторов:

1. Аллергенов;
2. Курения;
3. Гипертрофии нёбных и носоглоточных миндалин;
4. Нарушения иммунной системы.

Чаще острым бронхитом болеют дети и пожилые люди. В возникновении и развитии хронического бронхита взаимодействуют внешние и внутренние факторы.

Типичные случаи хронического бронхита без обструкции бронхов не сопровождаются одышкой. Она возникает при активном и прогрессирующем воспалительном процессе или длительном течении заболевания.

Для её возникновения воспалительный процесс должен быть либо очень активным и прогрессивно нарастать, либо протекать длительное время (десятки лет). Такие пациенты даже не могут четко отметить время, когда они заболели. Сухой кашель со скудной мокротой, особенно в утреннее время становится для них обычной нормой жизни и не воспринимается за патологию вообще.

Поэтому возникновение одышки при осложнении хронического бронхита дыхательной недостаточностью знаменуется больными как начало болезни. Наиболее характерный такой клинический вариант появления одышки для курильщиков с большим стажем курения и лиц с частыми сезонными обострениями кашля.

При подозрении на острый бронхит врачи проводят комплексное обследование пациентов с помощью следующих методов исследования:

• Клинического анализа крови;
• Рентгенограммы грудной клетки;
• Микроскопии мокроты с окраской мазка по Грамму;
• Цитологического обследования мокроты с обязательным подсчётом клеточных элементов.

Частые бронхиты являются показанием к сдаче анализа на антитела (иммуноглобулины классов М и G) к атипичным инфекциям (хламидии пневмонии и микоплазме). При обструктивном бронхите с одышкой делают спирографию (исследование функции внешнего дыхания). При выраженных снижениях бронхиальной проходимости спирографию дополняют пробой с бронхорасширяющим препаратом.

Для лечения острого бронхита врачи применяют противовирусные и антибактериальные препараты. Обязательно назначают назначение отхаркивающие препараты: АЦЦ, бромгексин, флуимуцил. Отхаркивающе и противовоспалительное действие оказывает эреспал. Выпускается в виде таблеток и сиропа.

Одышка при сердечной недостаточности лечение

Сердечная недостаточность – это патофизиологический синдром, при котором в результате заболевания сердечно-сосудистой системы снижается насосная функция, что приводит к нарушению баланса между гемодинамической потребностью организма и возможностями сердца.

Хроническая сердечная недостаточность может развиться у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией, пороками сердца. При ишемической болезни сердца частой причиной развития систолической дисфункции левого желудочка и хронической сердечной недостаточности является острый инфаркт миокарда и ишемическая кардиомиопатия.

Одышка является одним из наиболее ранних симптомов сердечной недостаточности. На начальных стадиях заболевания одышка возникает только при интенсивной физической нагрузке. При прогрессировании болезни порог нагрузки снижается. Пациенты с тяжёлой сердечной недостаточностью предъявляют жалобы на наличие одышки в покое.

При осмотре пациента с одышкой врач видит учащённое дыхание. Больной с одышкой принимает вертикальное положение. С целью уменьшения одышки при тяжёлой сердечной недостаточности пациенты занимают вынужденное сидячее положение с опущенными ногами. У них бледная, холодная на ощупь кожа.

Повышенная потливость развивается в результате повышения активности симпатической нервной системы, замедления периферического кровотока и снижения кровоснабжения ткани. Вследствие увеличения содержания восстановленного гемоглобина из-за усиления выхода кислорода из венозной крови у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью, кожа туловища, конечностей, кончика носа, мочек ушей приобретает синюшный оттенок. Проявлением повышенного венозного давления является набухание шейных вен.

1. Одышка – это симптом сердечной недостаточности, который исчезает или уменьшается после адекватной медикаментозной терапии. Как лечить одышку при сердечной недостаточности? Лечения хронической сердечной недостаточности преследует следующие цели:
2. Устранение клинических проявлений заболевания;
3. Замедление прогрессирования болезни путем защиты сердца и других органов-мишеней;
4. Улучшение качества жизни и прогноза;
5. Уменьшение частоты госпитализаций.

Немедикаментозное лечение способствует повышению эффективности лекарственной терапии. Пациенты ограничивают потребление соли, жидкости. Врачи рекомендуют больным при наличии одышки и сердцебиения отказаться от употребления алкоголя и курения, контролировать массу тела, ежедневно взвешиваться.

Причины гипоксии головного мозга

Примерно 20% от всего объема циркулирующей в организме крови поступает в головной мозг. Вместе с клетками крови к органу доставляется кислород и иные полезные вещества, которые необходимы для поддержания его работоспособности.

Различают эндогенную и экзогенную типы гипоксии. Причиной развития экзогенного кислородного голодания головного мозга становится снижение концентрации кислорода в окружающей среде, а именно, во вдыхаемом воздухе. Часто подобная ситуация наблюдается при подъеме в горы, поэтому такое состояние организма называют Высотной или Горной болезнью.

На эндогенное кислородное голодание указывают в том случае, когда уровень кислорода в воздухе понижен, а барометрическое давление остается в норме. Такая ситуация может случиться при нахождении человека в шахтах, а колодцах, в подводной лодке, либо во время операции при погрешностях в работе аппарата, отвечающего за подачу кислорода пациенту, находящемуся под наркозом.

Также гипоксия головного мозга может развиваться при патологических состояниях организма. В связи с этим, различают:

• Гипоксия головного мозга, которая развивается на фоне нарушений в органах дыхательной системы.

  Приводить к дыхательной гипоксии головного мозга способны следующие причины:

  1. Альвеолярная гиповентиляция. Это может наблюдаться при нарушении проходимости дыхательных путей, например, на фоне воспалительного процесса в легких, при попадании в дыхательные пути инородного тела, по причине спазма дыхательных путей. Также к гипоксии головного мозга способны приводить: пневмония, отек легкого, пневмоторакс, скопление экссудата в плевральной полости. Причиной умеренной гипоксии головного мозга нередко становятся нарушения в подвижности грудной клетки, паралич дыхательной мускулатуры, а также ее спазм на фоне столбняка или миастении. Альвеолярная гиповентиляция может приводить к кислородному голоданию головного мозга при нарушении процессов регуляции дыхания, когда на дыхательный центр воздействуют патогенные факторы. К иным причинам относят: кровоизлияния в органы дыхания, наличие в них опухоли, травмирование продолговатого мозга, передозировка наркотическими или снотворными препаратами, сильные боли, которые возникают у человека во время выполнения дыхательных движений.

  2. Сбой вентиляционно-перфузионных связей развивается по причине нарушения проходимости дыхательных путей на фоне бронхоспазма, эмфиземы легких, пневмосклероза.

  3. Чрезмерное шунтирование венозной крови, что наблюдается при врожденных аномалиях развития сердца.

  4. Затрудненная диффузия кислорода. Причиной становится эмфизема легкого, асбестоз, саркоидоз легкого, интерстициальный отек легкого.

• Гипоксия, которая развивается на фоне тех или иных нарушений кровообращения, приводящих к недостаточному кровоснабжению тканей головного мозга. Причинами являются: массивная потеря крови, обезвоживание организма при ожогах или холере и пр. Сюда же относят нарушения в работе сердечной мышцы, например, инфаркт миокарда или кардиосклероз, тампонаду сердца, перегрузки сердца. Зачастую факторы могут встречаться в различных комбинациях. Циркуляторная гипоксия головного мозга развивается на фоне тяжелых инфекционных заболеваний, выраженных аллергических реакций, нарушениях электролитного баланса, при приеме глюкокортикоидов, при повышении вязкости крови, при острой и хронической сердечной недостаточности, при коллапсе и пр.

• Сниженная кислородная емкость крови, приводящая к развитию гипоксии головного мозга, может стать следствием таких факторов, как: выраженная анемия с резким падением уровня гемоглобина в эритроцитах. Это часто наблюдается при таких заболеваниях, как туберкулез, язвенная болезнь желудка и кишечника, при отравлении гемолитическими ядами, при массивных ожогах, при малярии, при воздействии на организм ионизирующей радиации, на фоне нехватки витаминов и железа из пищи.

• Тканевая гипоксия головного мозга развивается в том случае, когда ткани организма утрачивают способность поглощать кислород из крови. Подобная ситуация развивается на фоне отравления цианидами, при передозировке барбитуратами, антибиотиками, при воздействии на организм отравляющих веществ различного происхождения. Также спровоцировать тканевую гипоксию головного мозга способен дефицит тиамина, рибофлавина и иных витаминов.

• Гипоксия головного мозга по смешанному типу развивается тогда, когда к ней приводят несколько факторов одновременно. Стоит отметить, что любая тяжелая гипоксия протекает по смешанному типу, например, при различных видах травматического шока или во время комы.

Экспираторная одышка

Экспираторная одышка характеризуется затруднением выдоха, инспираторная – вдоха. При бронхиальной астме возникает экспираторная одышка. Одышка является одной из ведущих причин, которые заставляют человека обращаться к врачам, вызывать скорую помощь и в экстренном порядке поступать в клинику терапии. В Юсуповской больнице созданы все условия для лечения пациентов, страдающих бронхиальной астмой:

1. Палаты с европейским уровнем комфортности;
2. Диагностическая аппаратура ведущих мировых производителей;
3. Использование современных лекарственных препаратов и схем лечения;
4. Внимательное отношение медицинского персонала.

Тяжёлые случаи бронхиальной астмой с выраженной экспираторной одышкой обсуждаются на заседании Экспертного Совета с участием профессоров, доцентов, врачей высшей категории. Ведущие специалисты в области пульмонологии коллегиально вырабатывают тактику ведения пациентов.

Часто за 30 минут до приступа бронхиальной астмы возникают предвестники:

• Учащённое дыхание;
• Головная боль;
• Частое чихание;
• Боль и першение в горле;
• Сильный кашель, насморк с водянистой слизью.

Если приступ бронхиальной астмы с экспираторной одышкой возникает ночью, ему предшествует сильный кашель вечером накануне сна, бессонница.

У больных бронхиальной астмой приступ развивается внезапно. Во время приступа не следует паниковать. Необходимо открыть форточку, обеспечить доступ свежего воздуха, расстегнуть стесняющую дыхание одежду. Пациенту, страдающему бронхиальной астмой, при экспираторной одышке следует с помощью небулайзера сделать ингаляцию бета-адреномиметического средства в форме аэрозоля (сальбутамола, алупента, тербуталина, фенотерола) или глюкокортикоидов.

Объем и особенности неотложной помощи пациентам, страдающим бронхиальной астмой, зависят от тяжести течения заболевания и выраженности экспираторной одышки. Пульмонологи Юсуповской больницы индивидуально подходят к выбору препаратов для купирования приступов астмы. Для оказания неотложной помощи при приступе бронхиальной астмы врачи применяют 3 основные группы препаратов:

1. Ингаляционные β-2-агонисты короткого действия;
2. Метилксантины;
3. Антихолинергические средства (м-холинолитики).

Вместо заключения

В настоящее время разработаны/разрабатываются методы селективного ингибирования HIF-1 и HIF-2; селективного ингибирования различных изоформ пролилгидроксилаз PHDs, за счет чего возможно активировать HIF-1 и HIF-2, причем также селективно; можно ингибировать фермент FIH-1и прочие участники пути регуляции кислород-зависимого пути деградации. При желании и достаточной фантазии можно пробовать воздействовать на кислород-независимые пути.

Все это, несомненно, должно найти и, я уверен, найдет применение в практической медицине. Но это потребует крайней обдуманности, многостадийного контроля и досконального изучения. Чем далеко ходить, лучше приведу пример.

Не так давно, в начале-середине 2000-х годов, наблюдался некоторый бум: для многих типов онкологических заболеваний была показана сверхэкспрессия HIF-1α, что вполне соответствовало понятиям об опухолевой биологии: быстрорастущая опухолевая масса в условиях жесткой гипоксии переходит на гликолитический анаэробный тип метаболизма [23], при этом активно секретируя вокруг себя многочисленные факторы роста сосудов, факторы инвазии и т.д. Что делать? Подавим экспрессию HIF-1α и дело в шляпе! Не тут-то было — реальность оказалась сложнее и запутанней.

Так, например, при применении siRNA против HIF-1α на культуре пигментного эпителия сетчатки и эндотелия сосудов, наблюдалось вполне закономерное снижение секреции таких ангиогенных факторов как VEGF, TGF-β (это очень хорошо), но росла секреция IL-8, мощного хемокина с ярко выраженными ангиогенными свойствами (это очень плохо)

[24]. Позднее, группой профессора Лобода был раскрыт механизм — дело в том, что HIF-1 подавляет экспрессию IL-8, а HIF-2 — активирует. Подавляя HIF-1 в клетках, исследователи добивались реципрокной активации HIF-2 и экспрессии IL-8 [25]. Такая неоднозначная выходила терапия.

Также нужно быть аккуратными с иммунной системой. Системное подавление HIF-1 при аутоиммунных заболеваниях, возможно, и приведет к снижению популяции Th17 и росту числа Treg, что теоретически способно облегчить течение заболевания, но также способно привести к искусственному комбинированному иммунодефициту за счет дисфункции M1-макрофагов, нейтрофилов, Th1, Th2, Th17 и СD8  T лимфоцитов.

Это, конечно, спекуляции, но все же.

1. Alexander C.S. (1972). Cobalt-beer cardiomyopathy: a clinical and pathologic study of twenty-eight cases. Am. J. Med. 53 (4), 395–417;
2. Gregg L. Semenza, M.D., Ph.D.Сайт The Johns Hopkins Hospital;
3. Satkoski A.M., Beukes N.J., Li W., Beard B.L., Johnson C.M. (2022). A redox-stratified ocean 3.2 billion years ago. Earth Planet. Sci. Lett. 430, 43–53;
4. Scotti J.S., Leung I.K., Ge W., Bentley M.A., Paps J., Kramer H.B. et al. (2022). Human oxygen sensing may have origins in prokaryotic elongation factor Tu prolyl-hydroxylation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.111 (37), 13331–13336;
5. Loenarz C., Coleman M.L., Boleininger A., Schierwater B., Holland P. W., Ratcliffe P.J., Schofield C.J. (2022). The hypoxia‐inducible transcription factor pathway regulates oxygen sensing in the simplest animal, Trichoplax adhaerens. EMBO Rep. 12 (1), 63–70;
6. Prabhakar N.R. and Semenza G.L. (2022). Oxygen sensing and homeostasis. Physiology. 30 (5), 340–348;
7. Активный кислород: друг или враг, или О пользе и вреде антиоксидантов;
8. SUMO: японская борьба или уникальная посттрансляционная модификация?;
9. Agani F. and Jiang B.H. (2022). Oxygen-independent regulation of HIF-1: novel involvement of PI3K/AKT/mTOR pathway in cancer. Curr. Cancer. Drug Targets. 13 (3), 245–251;
10. Была клетка простая, стала стволовая;
11. Ствол и ветки: стволовые клетки;
12. Koh M.Y. and Powis G. (2022). Passing the baton: the HIF switch. Trends Biochem. Sci. 37 (9), 364–372;
13. Hu Y.Y., Fu L.A., Li S.Z., Chen Y., Li J.C., Han J. et al. (2022). Hif-1α and Hif-2α differentially regulate Notch signaling through competitive interaction with the intracellular domain of Notch receptors in glioma stem cells. Cancer Lett. 349 (1), 67–76;
14. Villa J.C., Chiu D., Brandes A.H., Escorcia F.E., Villa C.H., Maguire W.F. et al. M. (2022). Nontranscriptional role of Hif-1α in activation of γ-secretase and notch signaling in breast cancer. Cell Rep. 8 (4), 1077–1092;
15. Gluhanyuk E., Makarevich P., Gallinger J., Dergilev K., Beloglazova I., Parfyonova Ye. (2022). Diverse modulation of endothelial chemokine production by VEGF165 and HGF via NFkB and HIF-2. Материалы конференции Hypoxia: From Basic Mechanisms to Therapeutics;
16. Palazon A., Goldrath A.W., Nizet V., Johnson R.S. (2022). HIF transcription factors, inflammation, and immunity. Immunity. 41 (4), 518–528;
17. Phan A.T. and Goldrath A.W. (2022). Hypoxia-inducible factors regulate T cell metabolism and function. Mol. Immunol. doi: 10.1016/j.molimm.2022.08.004;
18. Hsiao H.W., Hsu T.S., Liu W.H., Hsieh W.C., Chou T.F., Wu Y.J. et al. (2022). Deltex1 antagonizes HIF-1α and sustains the stability of regulatory T cells in vivo. Nat. Commun. 6, 6353;
19. Yao Y., Vent-Schmidt J., McGeough M.D., Wong M., Hoffman H.M., Steiner T.S., Levings M.K. (2022). Tr1 cells, but not Foxp3 regulatory T cells, suppress NLRP3 inflammasome activation via an IL-10—dependent mechanism. J. Immunol. 195 (2), 488–497;
20. Netea M.G., Latz E., Mills K.H., O’Neill L.A. (2022). Innate immune memory: a paradigm shift in understanding host defense. Nat. Immunol. 16 (7), 675–679;
21. Одураченные макрофаги, или Несколько слов о том, как злокачественные опухоли обманывают иммунитет;
22. Thomas A., Tambuwala M.M., McNicholas W.T., Roche H.M., Taylor C.T., Pepin J.L. et al. (2022). Chronic intermittent hypoxia contributes to pro-inflammatory macrophage alteration in visceral adipose tissue of lean and obese mice. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 191, A2691;
23. Страшней клешней на свете нет…;
24. Forooghian F. and Das B. (2007). Anti-angiogenic effects of ribonucleic acid interference targeting vascular endothelial growth factor and hypoxia-inducible factor-1alpha. Am. J. Ophthalmol. 144 (5), 761–768;
25. Loboda A., Jozkowicz A., Dulak J. (2022). HIF-1 versus HIF-2 — Is one more important than the other?Vascul. Pharmacol. 56 (5), 245–251..