Кое-что о цианистом калии

Что это такое…

Цианид калия — это соль циановодородной, или синильной, кислоты Н–СN, его состав отражает формула KCN. Синильную кислоту в виде водного раствора впервые получил шведский химик Карл Вильгельм Шееле в 1782 году из желтой кровяной соли K4[Fe(CN)6].

Читатель уже знает, что Шееле разработал первый метод качественного определения мышьяка (см. «Мышь, мышьяк и Кале-сыщик»). Он же открыл химические элементы хлор, марганец, кислород, молибден и вольфрам, получил мышьяковую кислоту и арсин, оксид бария и другие неорганические вещества. Свыше половины известных в XVIII веке органических соединений также выделил и описал Карл Шееле.

Безводную синильную кислоту получил в 1811 году Жозеф Луи Гей-Люссак. Он же установил ее состав. Циановодород — это бесцветная летучая жидкость, закипающая при температуре 26°C. Корень «циан» в его названии (от греч. — лазурный) и корень русского названия «синильная кислота» сходны по смыслу.

Это не случайно. Ионы CN– образуют с ионами железа соединения синего цвета, в том числе состава KFe[Fe(CN)6]. Это вещество используется в качестве пигмента гуаши, акварельных и прочих красок под названиями «берлинская лазурь», «милори», «прусская синяя». Возможно, вам эти краски знакомы по наборам гуаши или акварели.

Авторы детективов дружно утверждают, что синильная кислота и ее соли имеют «запах горького миндаля». Конечно, синильную кислоту они не нюхали (равно как и автор этой статьи). Информация о «запахе горького миндаля» почерпнута из справочников и энциклопедий.

Есть и другие мнения. Автор «Химии и жизни» А. Клещенко, окончивший химический факультет МГУ и знакомый с синильной кислотой не понаслышке, в статье «Как отравить героя» («Химия и жизнь», 1999, № 2) пишет, что запах синильной кислоты не похож на миндальный.

Авторы детективов пали жертвами давнего заблуждения. Но с другой стороны, справочник «Вредные химические вещества» тоже специалисты составляли. Можно было бы, в конце концов, получить синильную кислоту и понюхать ее. Но что-то страшновато!

Остается предположить, что восприятие запахов — дело индивидуальное. И то, что одному напоминает запах миндаля, для другого не имеет с миндалем ничего общего. Эту мысль подтверждает Питер Макиннис в книге «Тихие убийцы. Всемирная история ядов и отравлений»:

«В детективных романах непременно упоминается аромат горького миндаля, который связан с цианистым натрием, цианистым калием и цианистым водородом (синильной кислотой), однако лишь 40–60 процентов обычных людей способны хотя бы почувствовать этот специфический запах».

…и зачем его едят?

К миндалю и его запаху вернемся позже. А сейчас — о цианистом калии. В 1845 году немецкий химик Роберт Бунзен, один из авторов метода спектрального анализа, получил цианид калия и разработал способ его промышленного производства. Если сегодня это вещество находится в химических лабораториях и на производстве под строгим контролем, то на рубеже XIX и XX веков цианистый калий был доступен любому (включая злоумышленников).

Энтомологи использовали (и до сих пор используют) небольшие количества цианида калия в морилках для насекомых. Несколько кристаллов яда кладут на дно морилки и заливают гипсом. Цианид медленно реагирует с углекислым газом и парами воды, выделяя циановодород.

Насекомые вдыхают отраву и погибают. Заправленная таким образом морилка действует более года. Нобелевский лауреат Лайнус Полинг рассказывал, как его снабжал цианистым калием для изготовления морилок завхоз стоматологического колледжа. Он же и научил мальчика обращаться с этим опасным веществом. Дело было в 1912 году. Как видим, в те годы к хранению «короля ядов» относились довольно легкомысленно.

Откуда у цианистого калия такая популярность среди преступников настоящих и вымышленных? Причины понять нетрудно: вещество хорошо растворимо в воде, не обладает выраженным вкусом, летальная (смертельная) доза невелика — в среднем достаточно 0,12 г, хотя индивидуальная восприимчивость к яду, конечно, различается.

Синильная кислота так же ядовита, как и цианиды, но неудобна в применении: имеет специфический запах (у цианидов он очень слаб) и не может быть использована незаметно для жертвы, к тому же из-за высокой летучести опасна для всех окружающих, а не только для того, кому она предназначена.

Но и она находила применение как отравляющее вещество. Во времена Первой мировой войны синильная кислота была на вооружении французской армии. В некоторых штатах США ее использовали для казни преступников в «газовых комнатах». Применяется она также и для обработки вагонов, амбаров, судов, заселенных насекомыми, — принцип тот же, что и у морилки юного Полинга.

Взгляд изнутри

На уровне клеток организма состав воздушной среды совершенно иной. Содержание кислорода в клетках организма около 1–2% (исключение — эритроциты, в которых может содержаться до 96–98% кислорода), углекислого газа в клетках около 6%. Если концентрации CO2 в клетках уменьшается, то появляется все больше проблем с дыханием.

На рисунке 4 приведена зависимость характерного времени, в течение которого человек (не рекордсмен) способен задержать дыхание, частоты пульса и степени ухудшения кровоснабжения органов от концентрации углекислого газа. Общий вывод таков: при уменьшении концентрации CO2 время задержки дыхания уменьшается и, если она приближается к 3%, клетки гибнут; быстро растет частота пульса; ухудшается кровоснабжение органов.

Таблица 3. Содержание кислорода и углекислого газа

В легких происходит обмен кислорода и углекислого газа между альвеолами и кровью. Альвеолы — концевые образования в легких, имеющие вид пузырьков, которые оплетены сетью капилляров (рис. 5). Через стенки альвеол (их диаметр около 0,3 мм, количество альвеол в легких человека около миллиарда, а общая поверхность приблизительно 100 м2) осуществляется газообмен: кислород переходит в кровь и примерно столько же углекислого газа из крови поступает в легкие.

Более подробно о свойствах альвеол рассказано в книге К. Ю. Богданова «Физик в гостях у биолога» (Библиотечка «Квант», выпуски 49, 133).

Взгляд снаружи

Диапазон концентрации кислорода в воздухе, пригодный для жизни. Диапазон содержания кислорода в воздухе ( p_{text{O}_2}), при котором возможна жизнедеятельность человека в течение длительного времени, ограничен значениями

90–100 мм рт. ст. < ( p_{text{O}_2}) < 400–450 мм рт. ст.

Нижняя граница соответствует началу кислородного голодания, верхняя — началу кислородного отравления. В процентном отношении наступление кислородного голодания у здорового человека наступает уже при содержании O2 в воздухе ( p_{text{O}_2}) / pатм менее 14% (при pатм = 760 мм рт. ст.).

Эти данные соответствуют диапазону жизнедеятельности человека на уровне моря. По мере подъема в горы давление снижается, что наглядно отражают кривые атмосферного давления и парциального давления кислорода (рис. 1).

Видно, что начиная с высот 4,5–5 км давление кислорода становится ниже допустимой нижней границы давления в 90 мм рт. ст. При этом давление воздуха в альвеолах составляет 105–110 мм рт. ст., что также близко к нижней границе. По мере уменьшения давления кислорода до уровня 100 мм рт. ст. замедляются обменные процессы в организме, дыхание и сердцебиение учащаются, ухудшаются зрение и работа мозга…

Оценка времени развития кислородной недостаточности при нахождении в замкнутом объеме. В качестве примера рассмотрим несколько ситуаций с людьми, находящимися в замкнутом объеме: один человек, застрявший в лифте объемом V = 2 м3; два человека в комнате с V = 30 м3; сто человек, застрявшие в остановившемся вагоне метро с V = 250 м3.

В каждом случае найдем, за какое время Δt в замкнутом объеме V в процессе спокойного дыхания людей концентрация кислорода снижается от первоначального уровня 21% до начала кислородной недостаточности, т.е. до 14%. Подчеркнем — спокойного, поскольку при панике это время сильно снижается.

Спокойному дыханию соответствует потребление кислорода на уровне 0,25 литра в минуту. Поскольку 1 литр O2 соответствует 5 ккал энергии, то 0,25 л/мин сообщает организму за сутки 0,25 × 5 × 60 × 24 ккал = 1800 ккал энергии. Так как плотность человеческого организма около 1000 кг/м3, тело массой 70 кг занимает объем 0,07 м3, или 70 литров. Добавив одежду, получим оценку объема, вытесняемого из замкнутого помещения, в 100 литров, или 0,1 кубометра на человека.

Лифт. Свободный объем, занятый воздухом, составляет 1,9 м3. В этом объеме содержится 1,9 × 0,21 м3 = 0,4 м3 = 400 л кислорода. Признаки кислородной недостаточности развиваются, когда полезный объем кислорода уменьшится до 1,9 × 0,14 м3 = 0,27 м3 = 270 л.

Комната. Свободный объем около 30 м3. Начальный объем кислорода 6,3 м3. Минимально допустимый объем кислорода 4,2 м3. Потребление кислорода 0,5 л/мин. Время ( Δt_{text{O}_2}) = 2100 / 0,5 мин = 4200 мин, т.е. почти трое суток (!).

Вагон метро. Свободный объем около 240 м3. Начальный объем кислорода 50 м3. Минимально допустимый объем кислорода 34 м3. Потребление кислорода около 25 л/мин . Время ( Δt_{text{O}_2}) = 16000/25 мин = 640 мин, т.е. около 10 часов.

Во всех указанных случаях (если нет паники) время развития кислородной недостаточности очень велико. Однако, такой вывод находится в противоречии с житейским опытом: в метро и застрявшем лифте бывает душно и даже после сна в комнате с закрытой форточкой наутро ощущается духота.

По всей видимости, имеет место другой, более мощный механизм развития неблагоприятных ощущений в процессе дыхания при нахождении в замкнутом объеме, не связанный с потерей кислорода из воздуха. Оказывается, таким механизмом является накопление углекислого газа.

Концентрация углекислого газа в воздухе, пригодная для жизни. Диапазон допустимого содержания CO2 в воздухе составляет

( 0 < C_{text{CO}_2} = frac{p_{text{CO}_2}}{p_{атм}} < text{0,1%}. )

Отметим, что обычное содержание углекислого газа в воздухе ( C_{text{CO}_2} ) = 0,04%.

Величину принятого ограничения сверху на содержание углекислого газа (( C_{text{CO}_{2:text{max}}} ) = 0,1%) обсудим чуть позже, а сначала проведем оценки для замкнутых объемов лифта, комнаты, вагона метро и школьного класса применительно ко времени накопления концентрации углекислого газа до верхней границы. Примем, что взрослый человек обычно выдыхает углекислого газа в атмосферу ( q_{text{CO}_2}) = 0,25 л/мин.

Лифт. Свободный объем, занятый воздухом, равен 1,9 м3. Изменение уровня содержания CO2 в воздухе от 0,04% до 0,1% займет

( Δt_{text{CO}_2} = frac{(C_{text{CO}_{2:text{max}}}:-:C_{text{CO}_2}):·:V}{q_{text{CO}_2}} = frac{(1:·:10^{-3}:-:4:·:10^{-4}):·:text{1,9}:·:10^3 }{text{0,25}}:text{мин} = 5:text{мин}. )

Комната. Свободный объем около 30 м3. Изменение уровня содержания CO2 в воздухе от 0,04% до 0,1% займет ( Δt_{text{CO}_2} ) = 6 · 10−4 · 30 · 103 / (2 · 0,25) мин = 36 мин.

Вагон метро. Свободный объем около 240 м3. Изменение уровня содержания CO2 в воздухе от 0,04% до 0,1% займет ( Δt_{text{CO}_2} ) = 6 · 10−4 · 240 · 103 / (100 · 0,3) мин ≈ 6 мин.

Школьный класс. Приведем также оценки для школьного класса объемом около 200 м3, в котором находится 25 учеников. При уровне выдоха CO2 одним школьником 0,12 л/м (половина от взрослого) получим ( Δt_{text{CO}_2} ) = 6 · 10−4 · 200 · 103 / (25 · 0,12) мин ≈ 40 мин.

Это уже ближе к житейским ощущениям и оправдывает присутствие вентиляции на потолке лифтов, необходимость проветривания комнат в домах, в школьных классах после каждого урока, а также наличие системы вентиляции в метро.

Таким образом, именно накопление углекислого газа в замкнутых помещениях в первую очередь действует угнетающе на человека. В чем это проявляется?

В литературе отмечается два типа воздействия: кратковременное (часы) и длительное (регулярно, более нескольких часов в день). Симптомы при кратковременном воздействии при уровне вдыхаемого углекислого газа выше 0,1% — это усталость, головная боль, ухудшение концентрации внимания, плохой сон…

При длительном воздействии при уровне CO2 выше 0,1% появляются проблемы с дыхательной системой (сухой кашель, риниты…), снижение иммунитета, ухудшение работы сердечно-сосудистой системы… При уровне выше 0,2% еще больше ухудшается концентрация внимания, растет количество совершаемых ошибок и т.д. по нарастающей.

Еще одна проблема помещений без вентиляции — возможность расслоения воздуха на фракции. Поскольку углекислый газ в полтора раза тяжелее воздуха, он может опуститься ближе к полу и его концентрация там увеличится. Но процесс этот медленный, и любое движение воздуха перемешивает фракции.

Наконец, использование растений, казалось бы, должно помочь — ведь они выделяют кислород и поглощают углекислый газ. Однако, это происходит только днем, а вечером и ночью (когда свежий воздух особенно нужен) растения выделяют углекислый газ, усугубляя проблему с его накоплением.

Накопление угарного газа в замкнутом помещении. Казалось бы, откуда взяться угарному газу (СО) в замкнутом помещении, если нет рядом дровяной печки или камина с неидеальной вытяжкой? Но в литературе приводятся следующие данные: наряду с углекислым газом человек выдыхает также и угарный газ — в количестве примерно 1,6 мл/ч (при нормальных условиях); предельно допустимая для человека концентрация угарного газа составляет 1 мг/м3.

Этих данных достаточно, чтобы снова провести оценки времени накопления предельной концентрации угарного газа для людей в лифте, комнате, вагоне метро и школьном классе. Для этого перейдем от объема к массе образовывающегося угарного газа, воспользовавшись известным соотношением: один моль любого газа при нормальных условиях занимает объем 22,4 л.

В таблице 2 приведены значения времени накопления CO2 и СО до опасной концентрации, а также времени развития кислородной недостаточности в лифте, комнате, вагоне метро и школьном классе. Для детей принята половинная величина выдыхаемого СО и CO2.

Таблица 2. Сопоставление времени снижения концентрации O2, накопления СО и CO2

Видно, что накопление углекислого газа примерно на порядок опаснее накопления угарного газа и еще на порядок опаснее снижения концентрации кислорода.

Мощность систем вентиляции. Как оценить мощность систем вентиляции qвент, необходимую для поддержания нормального состава воздуха? Если отвлечься от переходных процессов установления и выравнивания потоков воздуха, то конечный результат выглядит очень просто:

( q_{text{вент}} = frac{q_{text{CO}_2}}{(C_{text{CO}_{2:text{max}}}:-:C_{text{CO}_2})}. )

Так, если ( q_{text{CO}_2} ) = 0,25 литра в минуту (в этом случае человек выдыхает 15 литров CO2 в час), то при ( C_{text{CO}_{2:text{max}}} ) = 1 · 10−3 и ( C_{text{CO}_{2}} ) = 4 · 10−4 получим требуемую мощность вентиляции в 420 литров воздуха в минуту или 25 м3 в час.

Если же выдыхается 20 литров CO2 в час, то мощность вентиляции увеличивается до 33 м3 воздуха в час. А если принять для максимально допустимого значения концентрации CO2 в воздухе несколько меньшее значение 0,8 · 10−3, то мощность вырастет уже до 38 м3 воздуха в час (при 15 л CO2 в час) и 50 м3 воздуха в час (при 20 л CO2 в час).

Много это или мало? Как обеспечить такой приток свежего воздуха? Например, если приоткрыть дверь, то через каждый квадратный сантиметр щели при перепаде давлений по обе стороны двери Δp = 10 Па проходит в час один кубометр воздуха. Это означает, что при указанном Δp через сантиметровую щель в двери высотой два метра проходит 200 м3 воздуха за час.

Отметим, что принятый уровень перепада давлений 10 Па довольно мал (это 10−4 от атмосферного) и вполне может быть достигнут. Еще более мощный эффект вентиляции оказывает проветривание при открытии окон и дверей в течение хотя бы нескольких минут.

В качестве примера рассмотрим ситуацию с кислородом и углекислым газом при спасении детей в пещере Таиланда, частично затопленной водой. В 2022 году весь мир следил за спасением футбольной команды из 12 школьников и их тренера, ушедших на экскурсию в пещеру Кхао Луанг и застрявших в ней на 18 дней (23 июня — 10 июля) из-за дождей, затопивших вход в пещеру.

Они укрылись в воздушном кармане, полностью перекрытом водой и удаленном от выхода из пещеры на 5 километров. Задача заключалась в высвобождении ослабевших детей и тренера из пещеры. Ситуация осложнялась наличием узкой щели — на рисунке 2 она обозначена как «опасная точка», через которую предстояло выбираться.

В этой ситуации оказались важны все отмеченные выше особенности поведения кислорода и углекислого газа в замкнутом объеме. Для борьбы с постепенным уменьшением количества кислорода в пещере была организована доставка кислорода с помощью специального трубопровода.

Было решено, что накопление углекислого газа в пещере представляет существенно большую опасность, чем нехватка кислорода. Закачкой кислорода по трубопроводу в верхнюю часть пещеры вытесняли углекислый газ. Учитывалось также расслоение воздуха на фракции — CO2 скапливался в нижней части пещеры. Вот почему дети и тренер скрылись в верхней ее части.

Поиски ребят и подготовительные работы заняли почти две недели. За это время известный изобретатель и организатор исследований Илон Маск (космические корабли, электрокары) успел из запчастей к ракете изготовить миниатюрную подводную лодку на одного человека и доставить ее в Таиланд. Но из-за узкой щели от ее использования отказались.

Ситуация с каждым днем становилась все более сложной. Необходимо было постоянное присутствие людей, занятых на откачке воды из пещеры (иначе пещера полностью заполнилась бы водой) и установке труб для подачи кислорода. Более десятка аквалангистов доставляли в пещеру воду, еду и кислородные баллоны.

Там постоянно присутствовали врачи и те, кто готовили спасательную операцию. При дыхании этих взрослых спасателей состав воздуха ухудшался еще стремительнее. Наступил момент, когда из-за накопления углекислого газа дальше ждать было нельзя. Множество кислородных баллонов было расставлено по всему маршруту из пещеры к выходу (каждый баллон рассчитан на работу только в течение часа).

Тысяча спасателей снаружи, включая сто дайверов, начали операцию. В первый день 13 дайверов спасли четырех подростков. Во второй день 18 дайверов (и 70 аквалангистов сопровождения) спасли еще четверых. Наконец, в третий день были спасены оставшиеся четверо детей и их тренер, а также 4 человека, остававшиеся в пещере. Молодцы!

Где с ним можно встретиться?

Имеет ли шанс обычный человек, не герой детективного романа, отравиться цианидом калия или синильной кислотой? Как любые вещества первого класса опасности, цианиды хранятся с особыми предосторожностями и недоступны рядовому злоумышленнику, если только он не сотрудник специализированной лаборатории или цеха. Да и там подобные вещества на строгом учете. Однако отравление цианидами может произойти и без участия злодея.

Во-первых, цианиды встречаются в природе. Цианид-ионы входят в состав витамина В12 (цианокоболамина). Даже в плазме крови здорового человека на 1 л приходится 140 мкг цианид-ионов. В крови курящих людей содержание цианидов в два с лишним раза больше.

Но такие концентрации организм переносит безболезненно. Другое дело, если с пищей поступят цианиды, содержащиеся в некоторых растениях. Тут возможно серьезное отравление. В ряду источников синильной кислоты, доступных каждому, можно назвать семена абрикосов, персиков, вишен, горького миндаля. В них содержится гликозид амигдалин.

Амигдалин принадлежит к группе цианогенных гликозидов, образующих при гидролизе синильную кислоту. Этот гликозид был выделен из семян горького миндаля, за что и получил свое название (греч. μ — «миндаль»). Молекула амигдалина, как и положено гликозиду, состоит из сахаристой части, или гликона (в данном случае это остаток дисахарида генцибиозы), и несахаристой части, или агликона.

При гидролизе молекула амигдалина распадается на две молекулы глюкозы, молекулу бензальдегида и молекулу синильной кислоты. Это происходит в кислой среде или под действием фермента эмульсина, содержащегося в косточке. Из-за образования синильной кислоты один грамм амигдалина — смертельная доза.

В горьком миндале содержание амигдалина в три — пять раз выше, но есть его косточки вряд ли захочется. В крайнем случае следует подвергнуть их нагреванию. При этом разрушится фермент эмульсин, без которого гидролиз не пойдет. Именно благодаря амигдалину семена горького миндаля имеют свой горький вкус и миндальный запах.

Во-вторых, отравление цианидами может произойти на производстве, где они используются для создания гальванических покрытий или для извлечения благородных металлов из руд. Ионы золота и платины образуют с цианид-ионами прочные комплексные соединения. Благородные металлы не способны окисляться кислородом, потому что их оксиды непрочны.

Но если кислород действует на эти металлы в растворе цианида натрия или калия, то образующиеся при окислении ионы металла связываются цианид-ионами в прочный комплексный ион и металл полностью окисляется. Сам цианид натрия благородных металлов не окисляет, но помогает окислителю осуществить его миссию:

4Au   8NaCN   2H2O = 4Na[Au(CN)2]   4NaOH.

Рабочие, занятые в таких производствах, испытывают хроническое воздействие цианидов. Цианиды ядовиты и при попадании в желудок, и при вдыхании пыли и брызг при обслуживании гальванических ванн, и даже при попадании на кожу, особенно если на ней есть ранки.

Даже не занятые в горно-обогатительном или на гальваническом производстве люди могут пострадать от цианидов. Известны случаи, когда в реки попадали сточные воды таких производств. В 2000, 2001 и 2004 году Европа была встревожена выбросами цианидов в воды Дуная на территории Румынии и Венгрии.

Это приводило к тяжелым последствиям для обитателей рек и жителей прибрежных поселков. Отмечались случаи отравления рыбой, выловленной в Дунае. Поэтому нелишне знать меры предосторожности при обращении с цианидами. И читать в детективах про цианистый калий будет интереснее.

Список используемой литературы:Азимов А. Химические агенты жизни. М.: Издательство иностранной литературы, 1958.Вредные химические вещества. Справочник. Л.: Химия, 1988.Катаев В. Разбитая жизнь, или Волшебный рог Оберона. М.:

Советский писатель, 1983.Оксенгендлер Г. И. Яды и противоядия. Л.: Наука, 1982. Роуз С. Химия жизни. М.: Мир, 1969.Энциклопедия для детей «Аванта ». Т.17. Химия. М.: Аванта , 2001.Юсупов Ф. Мемуары. М.: Захаров, 2004.

Еще один игрок

Другим важным регулятором клеточной гибели является фактор транскрипции p53. Он регулирует экспрессию различных способствующих апоптозу белков Bcl-2 и приводит к образованию пор во внешней мембране митохондрий, запуская тем самым ключевой митохондриальный апоптотический путь.

Из митохондрий выходит важный белковый комплекс цитохрома с, который выходит в цитозоль клетки и формирует апоптосомы, запускающие каскад апоптозных реакций. Важную роль в увеличении проницаемости митохондриальной мембраны играют активные формы кислорода (АФК), которые образуются как побочные продукты окислительного фосфорилирования. Однако при подавлении митохондриальной активности генерация АФК также тормозится.

Во многих опухолях ген р53 либо мутирован, либо его экспрессия подавлена. Считается, что взаимодействие между HIF и белками семейства p53 может быть определяющим фактором прогрессирования рака. В то же время связь между гипоксией и подавлением p53 оставалась спорной.

Как он действует?

Пора разобраться, как же действует такое нехитрое по составу вещество на организм. Еще в 60-х годах XIX века было установлено, что венозная кровь отравленных цианидами животных имеет алый цвет. Это свойственно, если вы помните, артериальной крови, богатой кислородом.

Значит, отравленный цианидами организм не способен усваивать кислород. Синильная кислота и цианиды каким-то образом тормозят процесс тканевого окисления. Оксигемоглобин (соединение гемоглобина с кислородом) впустую циркулирует по организму, не отдавая кислород тканям.

Причину этого явления разгадал немецкий биохимик Отто Варбург в конце 20-х годов ХХ века. При тканевом дыхании кислород должен принять электроны от вещества, подвергающегося окислению. В процессе передачи электронов участвуют ферменты под общим название «цитохромы».

Это белковые молекулы, содержащие небелковый геминовый фрагмент, связанный с ионом железа. Цитохром, содержащий ион Fe3 , принимает электрон от окисляемого вещества и превращается в ион Fe2 . Тот, в свою очередь, передает электрон молекуле следующего цитохрома, окисляясь до Fe3 .

Так электрон передается по цепи цитохромов, подобно мячу, который «цепочка баскетболистов передает от одного игрока к другому, неумолимо приближая его к корзине (кислороду)». Так описал работу ферментов тканевого окисления английский биохимик Стивен Роуз.

Последний игрок в цепочке, тот, который забрасывает мяч в кислородную корзину, называется цитохромоксидазой. В окисленной форме он содержит ион Fe3 . Эта форма цитохромоксидазы и служит мишенью для цианид-ионов, которые могут образовывать ковалентные связи с катионами металлов и предпочитают именно Fe3 .

Связывая цитохромоксидазу, цианид-ионы выводят молекулы этого фермента из окислительной цепи, и передача электрона кислороду срывается, то есть кислород клеткой не усваивается. Был обнаружен интересный факт: ежики, находящиеся в зимней спячке, способны переносить дозы цианида, во много раз превосходящие смертельную.

Когда нет кислорода

Из-за гипоксии подавляется митохондриальное окислительное фосфорилирование. Митохондрии обеспечивают процесс клеточного дыхания, а окислительное фосфорилирование, происходящее в них, задействует кислород, чтобы производить молекулы АТФ, обеспечивающие клетки энергией для важных химических реакций.

HIF — это молекулы, которые реагируют на недостаток кислорода в клеточной среде, меняя экспрессию генов. Известно, что эти факторы связаны с резистентностью опухолей к терапии, образованию метастазов и низкой выживаемостью пациентов. HIF индуцирует гены, которые контролируют важные элементы биологии рака, включая ангиогенез (формирование новых кровеносных сосудов), выживаемость клеток, усвоение глюкозы и инвазию мигрирующих опухолевых клеток, приводящую к появлению новых очагов.

В частности, HIF стимулирует ключевые этапы гликолиза, основного пути усвоения клеткой глюкозы. Он катализирует первую реакцию гликолиза — фосфорилирование молекулы сахара. В результате происходит роковой метаболический сдвиг, который усиливает производство энергии в виде АТФ в обход митохондрий.

Вместо того чтобы пируват (продукт расщепления сахара в ходе гликолиза) окислялся в митохондриях, он конвертируется в лактат. Кроме того, стабилизация транскрипционных факторов приводит к подавлению активности митохондрий, и заодно апоптоза, который запускают эти органеллы.

Последний кусок мозаики

В новом исследовании авторы доказали, что пониженный уровень кислорода в опухолевых тканях действительно ослабляет активность генов, кодирующих p53, что, в свою очередь, приводит к подавлению апоптотических белков Bax, Bid и Puma. Из-за этого в мембране митохондрий плохо образуются поры, мешая запуску программируемой клеточной гибели.

В ходе эксперимента специалисты использовали дефероксамин (ДФО), который широко применяется для имитации гипоксии. Сначала ученые проверили, действительно ли ДФО вызывает гипоксию в клетках карциномы толстой кишки человека, наблюдая за уровнем HIF. Выяснилось, что уровень индуцируемого гипоксией фактора вырастает через восемь часов после обработки. Имитация условий гипоксии приводила к ослаблению потребления кислорода митохондриями.

Исследователи оценили, насколько раковые клетки, страдающие от гипоксии, восприимчивы к традиционным противораковым препаратам доксорубицину и цисплатину. Доксорубицин повреждает ДНК через вставку алкильной группы и может приводить к образованию двухцепочечных разрывов ДНК, тогда как цисплатин перекрестно связывает пуриновые основания, блокируя деление клеток, и приводит к апоптозной гибели клеток.

Оказалось, что одновременное применение противораковых препаратов и ДФО значительно уменьшало апоптоз. При сочетании противораковых препаратов с ДФО уменьшался уровень способствующих апоптозу белков Bax, Bid и Puma. Экспрессия регулирующего их активность гена p53 также снижалась при имитации гипоксических условий.

И, наконец, ученые поместили клетки в настоящие гипоксические условия — в инкубатор, где концентрация кислорода поддерживалась на уровне 0,1 процента в течение 24 часов. Их также обрабатывали доксорубицином и цисплатином, а оценку апоптоза проводили в конце следующих 24 часов.

Недостаток кислорода подавлял апоптоз, уменьшал уровень р53 и проапоптотического белка Puma. Аналогичные эксперименты с мутантными раковыми клетками, у которых отсутствовал р53, показали, что эти клетки особо устойчивы к факторам, вызывающим апоптоз.

***

Поскольку в опухолевых клетках p53 часто мутирован, попытки повысить его активность ни к чему не приведут. К счастью, в клетках предусмотрены независимые пути активации апоптоза, на которые можно повлиять препаратами. Например, таким средством является альфа-токоферол сукцинат, который преодолевает устойчивость к лечению клеток нейробластомы (детской разновидности рака мозга) в условиях гипоксии.

Рак — очень сложное заболевание, которое способно избегать лекарственную терапию и развивать устойчивость к ней разными способами. Однако ученые не только с каждым разом лучше понимают механизмы возникновения этой устойчивости, но и обнаруживают все больше и больше уязвимых точек, которые позволяют сдерживать рак и повышать выживаемость пациентов. В любом случае чем раньше начато лечение, тем больше вероятность остановить рост опухоли.