- Hif — основной регулятор метаболической функции иммунных клеток
- Дыхательный центр продолговатого мозга
- Клеточно-молекулярный механизм адаптации к патологической гипоксии
- Перекрест сигнальных путей hif и nf-κв
- Регистр лекарственных средств россии рлс пациент 2003. — москва, регистр лекарственных средств россии, 2002. — 1.5.2.1. дыхательная система. физиология дыхания
Hif — основной регулятор метаболической функции иммунных клеток
Основной механизм, с помощью которого HIF регулирует эффекторную функцию иммунных клеток, а следовательно, влияет на развитие воспаления, заключается в контроле клеточного метаболизма [14, 25–27]. Мигрируя в очаги воспаления из сосудистого русла, иммунные клетки оказываются в гипоксическом микроокружении и должны соответствующим образом адаптироваться.
Контролируемый HIF-сигнальной системой гликолиз является основным источником продукции АТФ в гранулоцитах [26]. HIF-сигналинг — один из ключевых ассоциированных с митохондриями механизмов клеточной регуляции. Обе изоформы, HIF-1α и HIF-2α, одинаково уменьшают зависимость клетки от митохондриального окислительного фосфорилирования, подавляя цикл трикарбоновых кислот и стимулируя ремоделирование клеточного метаболизма в сторону увеличения анаэробной продукции АТФ [28–30].
Гипоксия является общей чертой микросреды физиологических и патологических иммунологических ниш [5]. При физиологической гипоксии HIF способствует гомеостазу врожденных и адаптивных иммунных клеток, тогда как при патологической гипоксии передача сигналов HIF может вызывать повреждение тканей и дисфункцию иммунных клеток [5].
HIF оказывает специфическое влияние на экспрессию генов различных типов иммунных клеток и присущую им эффекторную функцию [3, 4]. В нейтрофилах HIF играет ключевую роль в регуляции продолжительности жизни, продукции антимикробных пептидов и апоптозе [31, 32].
Активация HIF-сигнального пути в нейтрофилах мыши и человека увеличивает их выживаемость, экспрессию β2-интегрина, продукцию антимикробных пептидов и экспрессию ключевых гликолитических ферментов [26, 31, 32]. Отсутствие HIF-1α в нейтрофилах ингибирует генерацию АТФ, что приводит к ухудшению воспалительного ответа из-за уменьшения агрегации и подвижности нейтрофилов, снижает их способность проникать в ткани и убивать бактерии.
HIF-сигналингу принадлежит важная роль в регуляции фенотипической поляризации макрофагов (M1 и M2) [32]. Делеция гена HIF-1α нарушает выработку АТФ, что отрицательно влияет на выживаемость, инвазию, подвижность, агрегацию и бактерицидную активность макрофагов [32].
Показано, что HIF-1α усиливает миграцию макрофагов в очаг заражения, увеличивая экспрессию рецептора хемокина CXCR4 и уменьшая экспрессию рецептора хемокина CCR5 [14]. Мишенью для HIF-1α является IL-8. Увеличение секреции этого цитокина альвеолярными макрофагами рассматривается как фактор риска быстрого развития острого респираторного дистресс-синдрома.
Современные данные свидетельствуют о том, что HIF-опосредованное метаболическое перепрограммирование участвует в активации, дифференцировке, пролиферации, миграции и апоптозе дендритных клеток [14, 31, 33]. HIF является важным регулятором синтеза интерферона-γ (IFN-γ), а также продукции IL-22 и IL-10 в дендритных клетках человека и мыши [14].
HIF-1α играет ключевую роль в регуляции выживания в Т-клетках человека, что затем было подтверждено на мышиных моделях с нокаутами HIF-1α и рVHL [14]. HIF-1α-сигналинг контролирует метаболическое перепрограммирование, дифференцировку и функцию регуляторных (Treg) клеток, а также баланс Th17/Treg-клеток, имеющий значение для патогенеза аутоиммунных заболеваний [14, 34].
Активация HIF-1α в CD8 -T-клетках способствует гликолитическому метаболизму, который необходим для эффекторной функции и генерации популяции CD8 -T-клеток с противоопухолевой активностью [35]. Гликолитический метаболизм в CD8 -T-клетках, вызванный условным нокаутом гена VHL, способствует ускоренной дифференцировке долгоживущих эффекторных CD8 -T-клеток памяти против вирусной инфекции [36].
В исследовании А. Palazon et al. [37] гипоксия и сигнальный путь HIF влияли на инфильтрацию опухоли цитотоксическими Т-клетками, а делеция гена HIF-1α приводила к уменьшению инфильтрации и снижению киллинга опухолевых клеток. В условиях гипоксии сигнальная система HIF усиливает гликолитический метаболизм в В-лимфоцитах, что влияет на их развитие, пролиферацию, апоптоз и выработку высокоаффинных антител [14, 38].
Стабилизация HIF-1α играет существенную роль в выживании и функционировании эозинофилов и тучных клеток. Активация сигнального пути HIF-1α индуцирует синтез провоспалительных цитокинов IL-8 и TNFα тучными клетками после стимуляции лигандами Toll-подобных рецепторов и экспрессию гена гистидиндекарбоксилазы, катализируя образование гистамина [14].
В тучных клетках бронхиального эпителия активация HIF-1 стимулирует экспрессию VEGF, приводя к повышенной проницаемости сосудов, экстравазации белка в альвеолярное пространство и отеку дыхательных путей [14]. HIF-1α и HIF-2α контролируют хемотаксис эозинофилов, участвуя в патогенезе бронхиальной астмы [39].
HIF-1α-сигналинг поддерживает базофильную активность в процессе хронического воспаления [40]. Недавние исследования выявили связь между HIF и образованием внеклеточных ловушек тучных клеток и нейтрофилов, обеспечивающих антимикробную защиту [41, 42].
Дыхательный центр продолговатого мозга
Основная функция дыхательной системы заключается в обеспечении газообмена кислорода и углекислого газа между окружающей средой и организмом в соответствии с его метаболическими потребностями. В целом эту функцию регулирует сеть многочисленных нейронов ЦНС, которые связаны с дыхательным центром продолговатого мозга.
Под дыхательным центром понимают совокупность нейронов, расположенных в разных отделах ЦНС, обеспечивающих координированную деятельность мышц и приспособление дыхания к условиям внешней и внутренней среды. В 1825 г. П. Флуранс выделил в ЦНС «жизненный узел», Н.А. Миславский (1885) открыл инспираторную и экспираторную части, а позже Ф.В. Овсянниковым был описан дыхательный центр.
Дыхательный центр представляет собой парное образование, состоящее из центра вдоха (инспираторного) и центра выдоха (экспираторного). Каждый центр регулирует дыхание одноименной стороны: при разрушении дыхательного центра с одной стороны наступает прекращение дыхательных движений с этой стороны.
Экспираторный отдел — часть дыхательного центра, регулирующая процесс выдоха (его нейроны располагаются в вентральном ядре продолговатого мозга).
Инспираторный отдел — часть дыхательного центра, регулирующая процесс вдоха (локализуется преимущественно в дорсальном отделе продолговатого мозга).
Нейроны верхнего отдела моста, регулирующие акт дыхания, были названы пневмотаксическим центром. На рис. 1 показано расположение нейронов дыхательного центра в различных отделах ЦНС. Центр вдоха обладает автоматизмом и находится в тонусе. Центр выдоха регулируется из центра вдоха через пневмотаксический центр.
Ппевмотаксический комплекс — часть дыхательного центра, расположенная в области варолиева моста и регулирующая вдох и выдох (во время вдоха вызывает возбуждение центра выдоха).
Рис. 1. Локализация дыхательных центров в нижней части ствола мозга (вид сзади):
ПН — пневмотаксический центр; ИНСП — инспираторный; ЗКСП — экспираторный. Центры являются двусторонними, но для упрощения схемы на каждой из сторон изображен только один. Перерезка по линии 1 не отражается на дыхании, по линии 2 отделяется пневмотаксический центр, ниже линии 3 наступает остановка дыхания
В структурах моста тоже различают два дыхательных центра. Один из них — пневмотаксический — способствует смене вдоха на выдох (за счет переключения возбуждения из центра вдоха на центр выдоха); второй центр осуществляет тоническое влияние на дыхательный центр продолговатого мозга.
Экспираторный и инспираторный центры находятся в реципрокных отношениях. Под влиянием спонтанной активности нейронов инспираторного центра возникает акт вдоха, во время которого при растяжении легких возбуждаются механорецепторы. Импульсы от механорецепторов по афферентным нейронам возбуждающего нерва поступают вдыхательный центр и вызывают возбуждение экспираторного и торможение инспираторного центра. Это обеспечивает смену вдоха на выдох.
В смене вдоха на выдох существенное значение имеет пневмотаксический центр, который свое влияние осуществляет через нейроны экспираторного центра (рис. 2).
Рис. 2. Схема нервных связей дыхательного центра:
1 — инспираторный центр; 2 — пневмотаксический центр; 3 — экспираторный центр; 4 — механорецепторы легкого
В момент возбуждения инспираторного центра продолговатого мозга одновременно возникает возбуждение в инспираторном отделе пневмотаксического центра. От последнего по отросткам его нейронов импульсы приходят к экспираторному центру продолговатого мозга, вызывая его возбуждение и по индукции — торможение инспираторного центра, что приводит к смене вдоха на выдох.
Таким образом, регуляция дыхания (рис. 3) осуществляется благодаря согласованной деятельности всех отделов ЦНС, объединенных понятием дыхательного центра. На степень активности и взаимодействие отделов дыхательного центра влияют различные гуморальные и рефлекторные факторы.
Клеточно-молекулярный механизм адаптации к патологической гипоксии
Основным регулятором клеточного ответа на дефицит кислорода считается семейство индуцируемых гипоксией факторов (hypoxia inducible factors, HIFs) [4, 7, 8]. Открытие HIF-опосредованного молекулярного механизма клеточной адаптации к недостатку кислорода послужило основанием для присуждения трем исследователям (W.G. Kaelin, G.L. Semenza, P.J. Ratcliffe)
Нобелевской премии в области физиологии и медицины за 2022 г. Формирование долгосрочной адаптации к недостаточному снабжению клеток кислородом генетически детерминировано и сопряжено с экспрессией специфического белкового фактора HIF, который выполняет функцию активатора транскрипции и ключевого регулятора различных клеточных и системных ответов на гипоксию [9].
HIF представляет собой гетеродимерный ДНК-связывающий транскрипционный фактор, состоящий из лабильной субъединицы HIFα и стабильно экспрессируемой субъединицы HIF-1β, также известной как ядерный транслокатор арильных углеводородных рецепторов (ARNT).
HIF представлен во всех типах клеток. Субъединица HIF-1β/ARNT участвует в ряде процессов, не связанных с гипоксией, тогда как α-субъединица является гипоксически-регулируемым компонентом. При нормоксии HIFα в небольшом количестве обнаруживается в цитоплазме, но при гипоксии ее содержание резко возрастает и определяется исключительно в ядре.
Кислородозависимая регуляция субъединицы HIFα происходит на посттранскрипционном уровне и опосредуется семейством диоксигеназ (HIF-гидроксилазы), которое включает три пролилгидроксилазы (PHD1, 2, 3) и аспарагин-гидроксилазу — фактор, ингибирующий HIF (FIH) [7, 13].
В условиях нормоксии, когда снабжение клеток кислородом превышает потребность, пролилгидроксилазы гидроксилируют HIF и направляют его на опосредованное убиквитин-E3-лигазой фон Гиппеля — Линдау (рVHL) убиквитинирование с последующей протеасомной деградацией (рис. 1).
Ген, кодирующий белок VHL, входит в число важнейших генов — супрессоров опухолей. Помимо убиквитинирования, рVHL может блокировать HIF, привлекая к нему белки-репрессоры, препятствующие активации транскрипции генов-мишеней. Еще один механизм подавления HIF обеспечивается фактором, ингибирующим HIF, который гидроксилирует HIFα по остатку аспарагина, препятствуя взаимодействию HIFα с белками-коактиваторами транскрипции (CBP и p300), вследствие чего заметно снижается уровень активации транскрипции генов-мишеней [5, 13].
Бóльшая часть клеточного потребления кислорода при нормоксии происходит в митохондриях во время генерации молекул АТФ посредством окислительного фосфорилирования, но имеется некоторый запас немитохондриального кислорода, от наличия которого и зависит деградация субъединиц HIFα.
Реакции гидроксилирования происходят при непосредственном участии молекулярного кислорода, а также ионов железа (Fe2 ) и α-кетоглутарата. При недостатке любого из этих компонентов реакция гидроксилирования становится невозможной, взаимодействие HIFα с белком VHL прекращается, что приводит к увеличению содержания белка HIFα.
Полноценный клеточный ответ на гипоксию развивается при снижении напряжения кислорода (рО2) примерно на 1% нормы и ниже. При этих значениях рО2 и отсутствии немитохондриального кислорода HIF-гидроксилазы теряют свою активность, что приводит к стабилизации субъединиц HIFα и образованию стабильных димеров HIF в результате соединения с HIF-1β в ядре (см. рис. 1).
Описаны две основные транскрипционно активные изоформы димеров HIF (HIF1 и HIF2), которые содержат наряду с HIF-1β либо субъединицу HIF-1α, либо субъединицу HIF-2α и имеют различные, но во многом перекрывающиеся наборы экспрессируемых генов-мишеней.
![Рис. 1. Регуляция HIF-сигнального пути [14] Fig. 1. Control of the HIF signalling pathway [14]](https://www.rmj.ru/upload/medialibrary/03d/207-1.png "Рис. 1. Регуляция HIF-сигнального пути [14] Fig. 1. Control of the HIF signalling pathway [14]")
После сборки комплекс HIF связывается с отвечающим на гипоксию элементом (HRE) генома — пентануклеотидной последовательностью ДНК, которая присутствует в промоторах генов-мишеней HIF (см. рис. 1). Таким образом, стабилизация HIFα является начальным этапом запуска канонического пути HIF и позволяет клетке осуществлять транскрипционную программу, регулируя «гипоксические» гены, участвующие в гипоксическом сигналинге [13].
Исследованиями последних лет установлено, что HIFs, индуцируя транскрипцию более 300 генов, являются центральными регуляторами многих врожденных и адаптивных иммунологических функций, включая ангиогенез, пролиферацию, миграцию, регенерацию, презентацию антигенов, продукцию цитокинов и антимикробных пептидов, фагоцитоз, аутофагию и апоптоз, клеточное метаболическое перепрограммирование [7, 14, 15].
HIF1 способствует гликолизу и подавляет окислительное фосфорилирование; HIF1 и HIF2 стимулируют сосудистый эндотелиальный фактор роста VEGF и выживаемость клеток, усиливают экспрессию и транскрипцию эндотелина-1 и ангиотензинпревращающего фермента [5, 16].
Перекрест сигнальных путей hif и nf-κв
Воспаленная слизистая бронхов представляет собой гипоксическую среду, для которой характерно увеличение экспрессии HIF-1α [17, 18]. Активация HIF-1α подавляет врожденные иммунные механизмы защиты, присущие клеткам бронхоальвеолярного эпителия [19], усиливает апоптоз альвеолоцитов 2 типа, препятствуя заживлению эпителия после повреждения, изменяет профиль генной экспрессии альвеолоцитов 2 типа и угнетает экспрессию сурфактантных протеинов [20].
Тесное, перекрестное взаимодействие существует между HIF-сигналингом и сигнальной системой ядерного транскрипционного фактора κВ (NF-κB), одного из основных регуляторов воспаления и иммунных реакций [5, 17]. Эти сигнальные пути имеют общие стимулы, общие регуляторы и гены-мишени [6, 21].
Пролилгидроксилазы, которые регулируют HIF, также обеспечивают чувствительность к гипоксии сигнального пути NF-κB посредством кислородозависимого гидроксилирования его ключевых компонентов [5, 22]. Повышенная каноническая активность NF-κB, которая вызывается цитокинами или бактериальными лигандами (например, липополисахаридом), способствует транскрипции мРНК HIF-1α, стимулируя тем самым активность HIF в условиях хронического воспаления [5].
Исследования in vitro показали, что HIF-1α активирует NF-κB, который в свою очередь контролирует транскрипцию HIF-1α из генома. Активация HIF-1α может происходить одновременно с ингибированием NF-κB [5, 21]. Гипоксическая активация NF-κB опосредована киназой IκB (IKK)
и TGFβ-активированной киназой. Киназный комплекс фосфорилирует ингибитор IκB, что приводит к его деградации и высвобождению/транслокации димеров NF-κB в ядро. HIF-ингибирующие факторы способны снижать активность воспалительной киназы IKK и подавлять воспаление [1].
Истощение HIF-1α в клетках млекопитающих приводит к увеличению транскрипционной активности NF-κB [21]. Таким образом, HIF-1α предотвращает чрезмерную активацию NF-κB-провоспалительных реакций, способных оказать повреждающее действие на ткани. С другой стороны, NF-κB является прямым модулятором экспрессии HIF-1α при воспалении.
Примером перекреста сигнальных путей HIF и NF-κB может служить их взаимодействие при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), для которой характерно персистирующее воспаление [23]. На модели ХОБЛ, созданной у крыс, блокирование транскрипционной активности NF-κB путем ингибирования IκB-киназы с помощью целекоксиба (селективного ингибитора циклооксигеназы-2) сопровождалось снижением экспрессии NF-κB-регулируемых генов, к числу которых относится HIF-1α, о чем свидетельствовало уменьшение содержания белка HIF-1α в бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) [24].
Возможный механизм торможения HIF-сигнального пути представлен на рис. 2. В цитоплазме NF-κB находится в неактивном состоянии в комплексе с ингибиторным белком IκBa. Под влиянием воспалительного стимула происходит фосфорилирование IκBa (IκBa-р) специфической IκB-киназой с последующей деградацией ингибиторного белка убиквитинпротеасомной системой.
Свободный NF-κB поступает в ядро и активирует транскрипцию контролируемых генов, в данном случае HIF-1α и циклооксигеназы-2 (сyclooxygenase-2, СОХ-2). Ингибирование IκB-киназы (-), опосредованное целекоксибом, блокирует транскрипционную активность NF-κB, вследствие чего подавляется экспрессия генов HIF-1α и СОХ-2 и продукция соответствующих белков.
Следствием ингибирования активности гипоксийного сигналинга было снижение содержания провоспалительного цитокина интерлейкина (IL) 17 в БАЛЖ, нейтрофильно-лимфоцитарного воспаления и восстановление структуры бронхоальвеолярного эпителия и его функциональной активности [24].
Результаты исследования подтвердили существование функциональной связи HIF-1α- и NF-κB-сигнальных каскадов, обеспечивающих интеграцию воспалительных и гипоксических регуляторных механизмов в патогенезе заболеваний дыхательных путей, что может стать основой для нового подхода к патогенетическому лечению ХОБЛ.
Крайне сложное перекрестное взаимодействие двух важнейших сигнальных систем представляет значительные трудности для изучения, но очень важно для определения механизмов этого взаимодействия при заболеваниях, при которых гипоксическое воспаление является преобладающим фактором, а также для разработки новых терапевтических стратегий.
Регистр лекарственных средств россии рлс пациент 2003. — москва, регистр лекарственных средств россии, 2002. — 1.5.2.1. дыхательная система. физиология дыхания
Процесс дыхания, поступление кислорода в организм при вдохе и удаление из него углекислого газа и паров воды при выдохе. Строение респираторной системы. Ритмичность и различные типы дыхательного процесса. Регуляция дыхания. Разные способы дыхания.
Для нормального протекания обменных процессов в организме человека и животных в равной мере необходим как постоянный приток кислорода, так и непрерывное удаление углекислого газа, накапливающегося в ходе обмена веществ. Такой процесс называется внешним дыханием.
Таким образом, дыхание – одна из важнейших функций регулирования жизнедеятельности человеческого организма. В организме человека функцию дыхания обеспечивает дыхательная (респираторная система).
В дыхательную систему входят легкие и респираторный тракт (дыхательные пути), который, в свою очередь, включает носовые ходы, гортань, трахею, бронхи, мелкие бронхи и альвеолы (смотри рисунок 1.5.3). Бронхи разветвляются, распространяясь по всему объему легких, и напоминают крону дерева. Поэтому часто трахею и бронхи со всеми ответвлениями называют бронхиальным деревом.
Кислород в составе воздуха через носовые ходы, гортань, трахею и бронхи попадает в легкие. Концы самых мелких бронхов заканчиваются множеством тонкостенных легочных пузырьков – альвеол (смотри рисунок 1.5.3).
Альвеолы – это 500 миллионов пузырьков диаметром 0,2 мм, где происходит переход кислородом в кровь, удаление углекислого газа из крови.
Здесь и происходит газообмен. Кислород из легочных пузырьков проникает в кровь, а углекислый газ из крови – в легочные пузырьки (рисунок 1.5.4).
Рисунок 1.5.4. Легочный пузырек. Газообмен в легких
Важнейший механизм газообмена – это диффузия, при которой молекулы перемещаются из области их высокого скопления в область низкого содержания без затраты энергии (пассивный транспорт). Перенос кислорода из окружающей среды к клеткам производится путем транспорта кислорода в альвеолы, далее в кровь. Таким образом, венозная кровь обогащается кислородом и превращается в артериальную. Поэтому состав выдыхаемого воздуха отличается от состава наружного воздуха: в нем содержится меньше кислорода и больше углекислого газа, чем в наружном, и много водяных паров (смотри рисунок 1.5.4). Кислород связывается с гемоглобином, который содержится в эритроцитах, насыщенная кислородом кровь поступает в сердце и выталкивается в большой круг кровообращения. По нему кровь разносит кислород по всем тканям организма. Поступление кислорода в ткани обеспечивает их оптимальное функционирование, при недостаточном же поступлении наблюдается процесс кислородного голодания (гипоксии).
Недостаточное поступление кислорода может быть обусловлено несколькими причинами как внешними (уменьшение содержания кислорода во вдыхаемом воздухе), так и внутренними (состояние организма в данный момент времени). Пониженное содержание кислорода во вдыхаемом воздухе, так же как и увеличение содержания углекислого газа и других вредных токсических веществ наблюдается в связи с ухудшением экологической обстановки и загрязнением атмосферного воздуха. По данным экологов только 15% горожан проживают на территории с допустимым уровнем загрязнения воздуха, в большинстве же районов содержание углекислого газа увеличено в несколько раз.
При очень многих физиологических состояниях организма (подъем в гору, интенсивная мышечная нагрузка), так же как и при различных патологических процессах (заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной и других систем) в организме также может наблюдаться гипоксия.
Природа выработала множество способов, с помощью которых организм приспосабливается к различным условиям существования, в том числе к гипоксии. Так компенсаторной реакцией организма, направленной на дополнительное поступление кислорода и скорейшее выведение избыточного количества углекислого газа из организма является углубление и учащение дыхания. Чем глубже дыхание, тем лучше вентилируются легкие и тем больше кислорода поступает к клеткам тканей.
К примеру, во время мышечной работы усиление вентиляции легких обеспечивает возрастающие потребности организма в кислороде. Если в покое глубина дыхания (объем воздуха, вдыхаемого или выдыхаемого за один вдох или выдох) составляет 0,5 л, то во время напряженной мышечной работы она увеличивается до 2-4 л в 1 минуту. Расширяются кровеносные сосуды легких и дыхательных путей (а также дыхательных мышц), увеличивается скорость тока крови по сосудам внутренних органов. Активируется работа дыхательных нейронов. Кроме того, в мышечной ткани есть особый белок (миоглобин), способный обратимо связывать кислород. 1 г миоглобина может связать примерно до 1,34 мл кислорода. Запасы кислорода в сердце составляют около 0,005 мл кислорода на 1 г ткани и этого количества в условиях полного прекращения доставки кислорода к миокарду может хватить для того, чтобы поддерживать окислительные процессы лишь в течение примерно 3-4 с.
Миоглобин играет роль кратковременного депо кислорода. В миокарде кислород, связанный с миоглобином, обеспечивает окислительные процессы в тех участках, кровоснабжение которых на короткий срок нарушается.
В начальном периоде интенсивной мышечной нагрузки увеличенные потребности скелетных мышц в кислороде частично удовлетворяются за счет кислорода, высвобождающегося миоглобином. В дальнейшем возрастает мышечный кровоток, и поступление кислорода к мышцам вновь становится адекватным.
Все эти факторы, включая усиление вентиляции легких, компенсируют кислородный “долг”, который наблюдается при физической работе. Естественно, увеличению доставки кислорода к работающим мышцам и удалению углекислого газа способствует согласованное увеличение кровообращения в других системах организма.
Саморегуляция дыхания. Организм осуществляет тонкое регулирование содержания кислорода и углекислого газа в крови, которое остается относительно постоянным, несмотря на колебания количества поступающего кислорода и потребности в нем. Во всех случаях регуляция интенсивности дыхания направлена на конечный приспособительный результат – оптимизацию газового состава внутренней среды организма.
Частота и глубина дыхания регулируются нервной системой – ее центральными (дыхательный центр) и периферическими (вегетативными) звеньями. В дыхательном центре, расположенном в головном мозге, имеются центр вдоха и центр выдоха.
Дыхательный центр представляет совокупность нейронов, расположенных в продолговатом мозге центральной нервной системы.
При нормальном дыхании центр вдоха посылает ритмические сигналы к мышцам груди и диафрагме, стимулируя их сокращение. Ритмические сигналы образуются в результате спонтанного образования электрических импульсов нейронами дыхательного центра.
Сокращение дыхательных мышц приводит к увеличению объема грудной полости, в результате чего воздух входит в легкие. По мере увеличения объема легких возбуждаются рецепторы растяжения, расположенные в стенках легких; они посылают сигналы в мозг – в центр выдоха. Этот центр подавляет активность центра вдоха, и поток импульсных сигналов к дыхательным мышцам прекращается. Мышцы расслабляются, объем грудной полости уменьшается, и воздух из легких вытесняется наружу (смотри рисунок 1.5.5).
Рисунок 1.5.5. Регуляция дыхания
Процесс дыхания, как уже отмечалось, состоит из легочного (внешнего) дыхания, а также транспорта газа кровью и тканевого (внутреннего) дыхания. Если клетки организма начинают интенсивно использовать кислород и выделять много углекислого газа, то в крови повышается концентрация угольной кислоты. Кроме того, увеличивается содержание молочной кислоты в крови за счет усиленного образования ее в мышцах. Данные кислоты стимулируют дыхательный центр, и частота и глубина дыхания увеличиваются. Это еще один уровень регуляции. В стенках крупных сосудов, отходящих от сердца, имеются специальные рецепторы, реагирующие на понижение уровня кислорода в крови. Эти рецепторы также стимулируют дыхательный центр, повышая интенсивность дыхания. Данный принцип автоматической регуляции дыхания лежит в основе бессознательного управления дыханием, что позволяет сохранить правильную работу всех органов и систем независимо от условий, в которых находится организм человека.
Ритмичность дыхательного процесса, различные типы дыхания. В норме дыхание представлено равномерными дыхательными циклами “вдох – выдох” до 12-16 дыхательных движений в минуту. В среднем такой акт дыхания совершается за 4-6 с. Акт вдоха проходит несколько быстрее, чем акт выдоха (соотношение длительности вдоха и выдоха в норме составляет 1:1,1 или 1:1,4). Такой тип дыхания называется эйпноэ (дословно – хорошее дыхание). При разговоре, приеме пищи ритм дыхания временно меняется: периодически могут наступать задержки дыхания на вдохе или на выходе (апноэ). Во время сна также возможно изменение ритма дыхания: в период медленного сна дыхание становится поверхностным и редким, а в период быстрого – углубляется и учащается. При физической нагрузке за счет повышенной потребности в кислороде возрастает частота и глубина дыхания, и, в зависимости от интенсивности работы, частота дыхательных движений может достигать 40 в минуту.
При смехе, вздохе, кашле, разговоре, пении происходят определенные изменения ритма дыхания по сравнению с так называемым нормальным автоматическим дыханием. Из этого следует, что способ и ритм дыхания можно целенаправленно регулировать с помощью сознательного изменения ритма дыхания.
Человек рождается уже с умением использовать лучший способ дыхания. Если проследить как дышит ребенок, становится заметным, что его передняя брюшная стенка постоянно поднимается и опускается, а грудная клетка остается практически неподвижной. Он “дышит” животом – это так называемый диафрагмальный тип дыхания.
Диафрагма – это мышца, разделяющая грудную и брюшную полости.Сокращения данной мышцы способствуют осуществлению дыхательных движений: вдоха и выдоха.
В повседневной жизни человек не задумывается о дыхании и вспоминает о нем, когда по каким-то причинам становится трудно дышать. Например, в течение жизни напряжение мышц спины, верхнего плечевого пояса, неправильная осанка приводят к тому, что человек начинает “дышать” преимущественно только верхними отделами грудной клетки, при этом объем легких задействуется всего лишь на 20%. Попробуйте положить руку на живот и сделать вдох. Заметили, что рука на животе практически не изменила своего положения, а грудная клетка поднялась. При таком типе дыхания человек задействует преимущественно мышцы грудной клетки (грудной тип дыхания) или области ключиц (ключичное дыхание). Однако как при грудном, так и при ключичном дыхании организм снабжается кислородом в недостаточной степени.
Недостаток поступления кислорода может возникнуть также при изменении ритмичности дыхательных движений, то есть изменении процессов смены вдоха и выдоха.
В состоянии покоя кислород относительно интенсивно поглощается миокардом, серым веществом головного мозга (в частности, корой головного мозга), клетками печени и корковым веществом почек; клетки скелетной мускулатуры, селезенка и белое вещество головного мозга потребляют в состоянии покоя меньший объем кислорода, то при физической нагрузке потребление кислорода миокардом увеличивается в 3-4 раза, а работающими скелетными мышцами – более чем в 20-50 раз по сравнению с покоем.
Интенсивное дыхание, состоящее в увеличении скорости дыхания или его глубины (процесс называется гипервентиляцией), приводит к увеличению поступления кислорода через воздухоносные пути. Однако частая гипервентиляция способна обеднить ткани организма кислородом. Частое и глубокое дыхание приводит к уменьшению количества углекислоты в крови (гипокапнии) и защелачиванию крови – респираторному алкалозу.
Подобный эффект прослеживается, если нетренированный человек осуществляет частые и глубокие дыхательные движения в течение короткого времени. Наблюдаются изменения со стороны как центральной нервной системы (возможно появление головокружения, зевоты, мелькания “мушек” перед глазами и даже потери сознания), так и сердечно-сосудистой системы (появляется одышка, боль в сердце и другие признаки). В основе данных клинических проявлений гипервентиляционного синдрома лежат гипокапнические нарушения, приводящие к уменьшению кровоснабжения головного мозга. В норме у спортсменов в покое после гипервентиляции наступает состояние сна.
Следует отметить, что эффекты, возникающие при гипервентиляции, остаются в то же время физиологичными для организма – ведь на любое физическое и психоэмоциональное напряжение организм человека в первую очередь реагирует изменением характера дыхания.
При глубоком, медленном дыхании (брадипноэ) наблюдается гиповентиляционный эффект. Гиповентиляция – поверхностное и замедленное дыхание, в результате которого в крови отмечается понижение содержание кислорода и резкое увеличение содержания углекислого газа (гиперкапния).
Количество кислорода, которое клетки используют для окислительных процессов, зависит от насыщенности крови кислородом и степени проникновения кислорода из капилляров в ткани.Снижение поступления кислорода приводит к кислородному голоданию и к замедлению окислительных процессов в тканях.
В 1931 году доктор Отто Варбург получил Нобелевскую премию в области медицины, открыв одну из возможных причин возникновения рака. Он установил, что возможной причиной этого заболевания является недостаточный доступ кислорода к клетке.
Используя простые рекомендации, а также различные физические упражнения, можно повысить доступ кислорода к тканям.
- Правильное дыхание, при котором воздух, проходящий через воздухоносные пути, в достаточной степени согревается, увлажняется и очищается – это спокойное, ровное, ритмичное, достаточной глубины.
- Во время ходьбы или выполнения физических упражнений следует не только сохранять ритмичность дыхания, но и правильно сочетать ее с ритмом движения (вдох на 2-3 шага, выдох на 3-4 шага).
- Важно помнить, что потеря ритмичности дыхания приводит к нарушению газообмена в легких, утомлению и развитию других клинических признаков недостатка кислорода.
- При нарушении акта дыхания уменьшается приток крови к тканям и понижается насыщение ее кислородом.
Необходимо помнить, что физические упражнения способствуют укреплению дыхательной мускулатуры и усиливают вентиляцию легких. Таким образом, от правильного дыхания в значительной мере зависит здоровье человека.