10 лучших препаратов для сосудов — Неврология и нейрохирургия — Статьи — Поиск Лекарств

Что первично для организма: o2 или co2?

Помните известный парадокс: что было раньше – курица или яйцо? Он не разрешим, если не привлекать во внимание процесс эволюции и образование новых видов. Но если привлечь, то у яйца оказывается некоторый приоритет, он древнее. Так, еще динозавры откладывали яйца, а птицы произошли от одной из ветвей динозавров. Получается, что яйцо древнее птицы и в этом, эволюционном, смысле первично…

В нашем случае проблема выбора — что первично (иными словами, что запускает процессы в человеческом организме): кислород или углекислый газ — решается следующим образом. Раньше первичным считался кислород — ведь он основной источник энергии, дающий толчок всем процессам в организме.

Накопление CO2 в организме в ходе расщепления в клетках жиров и белков дает сигнал мозгу о том, что углекислый газ нужно выводить из клеток — он «садится» на эритроциты и перемещается к альвеолам легких. На освободившиеся места в «поезде» эритроцитов «усаживается» O2 и разносится по организму.

Поэтому современный взгляд на процесс дыхания таков: сначала выдыхается углекислый газ, а потом вдыхается кислород. При этом вместе с углекислым газом выдыхаются и излишки кислорода. Для дыхания необходимы оба газа, попеременно «седлающие» эритроциты.

Среднее соотношение между количеством углекислого газа и кислорода в организме здорового человека примерно 3:1 (6% CO2 и 2% O2).

Взаимодействие «снаружи» и «изнутри». Итак, углекислый газ необходим для жизнедеятельности человека. Важно и поддержание определенного уровня CO2 в организме. А его недостаток и избыток вредны. Слишком высокое накопление CO2 возможно в плохо проветриваемых помещениях: при большом проценте (более 0,08–0,1%) его уровень в организме также растет (последствия этой ситуации обсуждались выше). Нехватка углекислого газа в крови (менее 4%) тоже опасна (см. рис. 4).

В каких случаях может возникнуть такая нехватка? Типичный пример — учащенное дыхание: слишком много CO2 выдыхается и мало остается в организме. При недостатке углекислого газа кислород прочно «прикреплен» к эритроцитам. И даже когда кислорода в крови много, он оказывается связанным и плохо поступает в ткани организма. Если в такой ситуации дышать еще чаще, то это только усугубит ситуацию.

Что делать? Движение, гимнастика, спорт на воздухе или в хорошо проветриваемом помещении — все это увеличивает содержание CO2. Капилляры расширяются и даже образуются новые сети капилляров, кровоток усиливается, кислород лучше отделяется от гемоглобина и поступает в клетки…

Приведем еще один пример важности более редкого дыхания. Стайерам во время бега рекомендуют в случае, когда уже не хватает сил, как можно дольше задержать дыхание для того, чтобы открылось «второе дыхание» и он мог бежать дальше.

Оказание первой помощи. Дыхание «рот в рот». При оказании первой доврачебной помощи человеку в случае исчезновения дыхания одним из действенных методов является искусственное дыхание методом «рот в рот» вместе с непрямым массажем сердца.

В рот пострадавшего через марлю или носовой платок спасатель должен выдыхать воздух с частотой 12–15 раз в минуту. Казалось бы, это бессмысленно. Ведь в начале статьи мы много раз повторяли, каков должен быть состав вдыхаемого воздуха (21% кислорода и 0,4% углекислого газа).

А тут выходит, что пострадавший вынужден принудительно получать воздух «на выдохе» (16% O2 и 4% CO2). Тем не менее, оказывается, что и в выдыхаемом воздухе еще есть остатки кислорода в концентрации, превышающей минимально допустимую (16% > 13–14%).

В этой ситуации имеется некоторая аналогия с поведением спасателя при остановке сердца: он должен повернуть пострадавшего на спину и нанести ему удар ребром руки по грудной клетке. Цель — сотрясение грудной клетки, что должно привести к запуску остановившегося сердца.

Так что роль CO2 при остановке дыхания несколько иная, чем при обычном, спокойном дыхании.

Способы увеличения концентрации выдыхаемого углекислого газа. Человек в повседневной жизни «в автоматическом режиме» делает примерно 15 циклов вдох-выдох в минуту (каждый цикл имеет длительность приблизительно 4 секунды). Обычное отношение длительности вдоха и выдоха 1 : 1,3.

Смысл основных дыхательных гимнастик заключается в повышении содержания в крови углекислого газа за счет задержки, ослабления, замедления или искусственного затруднения дыхания. При этом повышение концентрации CO2 (до определенного предела, около 8%) улучшает усвоение кислорода организмом человека.

Наиболее последовательной из современных методик является система Бутейко — поверхностное дыхание с задержкой. Она направлена на уменьшение потребления кислорода и насыщение организма углекислым газом. По этой системе усилием воли вдох занимает 2 секунды, выдох — 4 секунды, за которым следует 4-х секундная задержка дыхания. Всего цикл длится 10 секунд, укладываясь в 6 циклов в минуту.

В практике йоги правильным считается весьма продолжительный выдох с отношением длительности вдоха и выдоха 1 : 5. Утверждается, что йог в состоянии глубокой медитации может «обходиться» всего двумя-тремя циклами вдох-выдох в минуту. Первая реакция на это — не может быть!

И действительно, в этом что-то есть. Площадь кожи человека, покрытая 5 миллионами волосков, составляет 1,5–2 м2. А суммарная площадь 600 миллионов альвеол в легких — около 100 м2. Грубо получается, что на уровне 1–2% кожа может выполнять дыхательную функцию.

Взгляд снаружи

Диапазон концентрации кислорода в воздухе, пригодный для жизни. Диапазон содержания кислорода в воздухе ( p_{text{O}_2}), при котором возможна жизнедеятельность человека в течение длительного времени, ограничен значениями

90–100 мм рт. ст. < ( p_{text{O}_2}) < 400–450 мм рт. ст.

Нижняя граница соответствует началу кислородного голодания, верхняя — началу кислородного отравления. В процентном отношении наступление кислородного голодания у здорового человека наступает уже при содержании O2 в воздухе ( p_{text{O}_2}) / pатм менее 14% (при pатм = 760 мм рт. ст.).

Эти данные соответствуют диапазону жизнедеятельности человека на уровне моря. По мере подъема в горы давление снижается, что наглядно отражают кривые атмосферного давления и парциального давления кислорода (рис. 1).

Видно, что начиная с высот 4,5–5 км давление кислорода становится ниже допустимой нижней границы давления в 90 мм рт. ст. При этом давление воздуха в альвеолах составляет 105–110 мм рт. ст., что также близко к нижней границе. По мере уменьшения давления кислорода до уровня 100 мм рт. ст. замедляются обменные процессы в организме, дыхание и сердцебиение учащаются, ухудшаются зрение и работа мозга…

Оценка времени развития кислородной недостаточности при нахождении в замкнутом объеме. В качестве примера рассмотрим несколько ситуаций с людьми, находящимися в замкнутом объеме: один человек, застрявший в лифте объемом V = 2 м3; два человека в комнате с V = 30 м3; сто человек, застрявшие в остановившемся вагоне метро с V = 250 м3.

В каждом случае найдем, за какое время Δt в замкнутом объеме V в процессе спокойного дыхания людей концентрация кислорода снижается от первоначального уровня 21% до начала кислородной недостаточности, т.е. до 14%. Подчеркнем — спокойного, поскольку при панике это время сильно снижается.

Спокойному дыханию соответствует потребление кислорода на уровне 0,25 литра в минуту. Поскольку 1 литр O2 соответствует 5 ккал энергии, то 0,25 л/мин сообщает организму за сутки 0,25 × 5 × 60 × 24 ккал = 1800 ккал энергии. Так как плотность человеческого организма около 1000 кг/м3, тело массой 70 кг занимает объем 0,07 м3, или 70 литров. Добавив одежду, получим оценку объема, вытесняемого из замкнутого помещения, в 100 литров, или 0,1 кубометра на человека.

Лифт. Свободный объем, занятый воздухом, составляет 1,9 м3. В этом объеме содержится 1,9 × 0,21 м3 = 0,4 м3 = 400 л кислорода. Признаки кислородной недостаточности развиваются, когда полезный объем кислорода уменьшится до 1,9 × 0,14 м3 = 0,27 м3 = 270 л.

Комната. Свободный объем около 30 м3. Начальный объем кислорода 6,3 м3. Минимально допустимый объем кислорода 4,2 м3. Потребление кислорода 0,5 л/мин. Время ( Δt_{text{O}_2}) = 2100 / 0,5 мин = 4200 мин, т.е. почти трое суток (!).

Вагон метро. Свободный объем около 240 м3. Начальный объем кислорода 50 м3. Минимально допустимый объем кислорода 34 м3. Потребление кислорода около 25 л/мин . Время ( Δt_{text{O}_2}) = 16000/25 мин = 640 мин, т.е. около 10 часов.

Во всех указанных случаях (если нет паники) время развития кислородной недостаточности очень велико. Однако, такой вывод находится в противоречии с житейским опытом: в метро и застрявшем лифте бывает душно и даже после сна в комнате с закрытой форточкой наутро ощущается духота.

По всей видимости, имеет место другой, более мощный механизм развития неблагоприятных ощущений в процессе дыхания при нахождении в замкнутом объеме, не связанный с потерей кислорода из воздуха. Оказывается, таким механизмом является накопление углекислого газа.

Концентрация углекислого газа в воздухе, пригодная для жизни. Диапазон допустимого содержания CO2 в воздухе составляет

( 0 < C_{text{CO}_2} = frac{p_{text{CO}_2}}{p_{атм}} < text{0,1%}. )

Отметим, что обычное содержание углекислого газа в воздухе ( C_{text{CO}_2} ) = 0,04%.

Величину принятого ограничения сверху на содержание углекислого газа (( C_{text{CO}_{2:text{max}}} ) = 0,1%) обсудим чуть позже, а сначала проведем оценки для замкнутых объемов лифта, комнаты, вагона метро и школьного класса применительно ко времени накопления концентрации углекислого газа до верхней границы. Примем, что взрослый человек обычно выдыхает углекислого газа в атмосферу ( q_{text{CO}_2}) = 0,25 л/мин.

Лифт. Свободный объем, занятый воздухом, равен 1,9 м3. Изменение уровня содержания CO2 в воздухе от 0,04% до 0,1% займет

( Δt_{text{CO}_2} = frac{(C_{text{CO}_{2:text{max}}}:-:C_{text{CO}_2}):·:V}{q_{text{CO}_2}} = frac{(1:·:10^{-3}:-:4:·:10^{-4}):·:text{1,9}:·:10^3 }{text{0,25}}:text{мин} = 5:text{мин}. )

Комната. Свободный объем около 30 м3. Изменение уровня содержания CO2 в воздухе от 0,04% до 0,1% займет ( Δt_{text{CO}_2} ) = 6 · 10−4 · 30 · 103 / (2 · 0,25) мин = 36 мин.

Вагон метро. Свободный объем около 240 м3. Изменение уровня содержания CO2 в воздухе от 0,04% до 0,1% займет ( Δt_{text{CO}_2} ) = 6 · 10−4 · 240 · 103 / (100 · 0,3) мин ≈ 6 мин.

Школьный класс. Приведем также оценки для школьного класса объемом около 200 м3, в котором находится 25 учеников. При уровне выдоха CO2 одним школьником 0,12 л/м (половина от взрослого) получим ( Δt_{text{CO}_2} ) = 6 · 10−4 · 200 · 103 / (25 · 0,12) мин ≈ 40 мин.

Это уже ближе к житейским ощущениям и оправдывает присутствие вентиляции на потолке лифтов, необходимость проветривания комнат в домах, в школьных классах после каждого урока, а также наличие системы вентиляции в метро.

Таким образом, именно накопление углекислого газа в замкнутых помещениях в первую очередь действует угнетающе на человека. В чем это проявляется?

В литературе отмечается два типа воздействия: кратковременное (часы) и длительное (регулярно, более нескольких часов в день). Симптомы при кратковременном воздействии при уровне вдыхаемого углекислого газа выше 0,1% — это усталость, головная боль, ухудшение концентрации внимания, плохой сон…

При длительном воздействии при уровне CO2 выше 0,1% появляются проблемы с дыхательной системой (сухой кашель, риниты…), снижение иммунитета, ухудшение работы сердечно-сосудистой системы… При уровне выше 0,2% еще больше ухудшается концентрация внимания, растет количество совершаемых ошибок и т.д. по нарастающей.

Еще одна проблема помещений без вентиляции — возможность расслоения воздуха на фракции. Поскольку углекислый газ в полтора раза тяжелее воздуха, он может опуститься ближе к полу и его концентрация там увеличится. Но процесс этот медленный, и любое движение воздуха перемешивает фракции.

Наконец, использование растений, казалось бы, должно помочь — ведь они выделяют кислород и поглощают углекислый газ. Однако, это происходит только днем, а вечером и ночью (когда свежий воздух особенно нужен) растения выделяют углекислый газ, усугубляя проблему с его накоплением.

Накопление угарного газа в замкнутом помещении. Казалось бы, откуда взяться угарному газу (СО) в замкнутом помещении, если нет рядом дровяной печки или камина с неидеальной вытяжкой? Но в литературе приводятся следующие данные: наряду с углекислым газом человек выдыхает также и угарный газ — в количестве примерно 1,6 мл/ч (при нормальных условиях); предельно допустимая для человека концентрация угарного газа составляет 1 мг/м3.

Этих данных достаточно, чтобы снова провести оценки времени накопления предельной концентрации угарного газа для людей в лифте, комнате, вагоне метро и школьном классе. Для этого перейдем от объема к массе образовывающегося угарного газа, воспользовавшись известным соотношением: один моль любого газа при нормальных условиях занимает объем 22,4 л.

В таблице 2 приведены значения времени накопления CO2 и СО до опасной концентрации, а также времени развития кислородной недостаточности в лифте, комнате, вагоне метро и школьном классе. Для детей принята половинная величина выдыхаемого СО и CO2.

Таблица 2. Сопоставление времени снижения концентрации O2, накопления СО и CO2

Видно, что накопление углекислого газа примерно на порядок опаснее накопления угарного газа и еще на порядок опаснее снижения концентрации кислорода.

Мощность систем вентиляции. Как оценить мощность систем вентиляции qвент, необходимую для поддержания нормального состава воздуха? Если отвлечься от переходных процессов установления и выравнивания потоков воздуха, то конечный результат выглядит очень просто:

( q_{text{вент}} = frac{q_{text{CO}_2}}{(C_{text{CO}_{2:text{max}}}:-:C_{text{CO}_2})}. )

Так, если ( q_{text{CO}_2} ) = 0,25 литра в минуту (в этом случае человек выдыхает 15 литров CO2 в час), то при ( C_{text{CO}_{2:text{max}}} ) = 1 · 10−3 и ( C_{text{CO}_{2}} ) = 4 · 10−4 получим требуемую мощность вентиляции в 420 литров воздуха в минуту или 25 м3 в час.

Если же выдыхается 20 литров CO2 в час, то мощность вентиляции увеличивается до 33 м3 воздуха в час. А если принять для максимально допустимого значения концентрации CO2 в воздухе несколько меньшее значение 0,8 · 10−3, то мощность вырастет уже до 38 м3 воздуха в час (при 15 л CO2 в час) и 50 м3 воздуха в час (при 20 л CO2 в час).

Много это или мало? Как обеспечить такой приток свежего воздуха? Например, если приоткрыть дверь, то через каждый квадратный сантиметр щели при перепаде давлений по обе стороны двери Δp = 10 Па проходит в час один кубометр воздуха. Это означает, что при указанном Δp через сантиметровую щель в двери высотой два метра проходит 200 м3 воздуха за час.

Отметим, что принятый уровень перепада давлений 10 Па довольно мал (это 10−4 от атмосферного) и вполне может быть достигнут. Еще более мощный эффект вентиляции оказывает проветривание при открытии окон и дверей в течение хотя бы нескольких минут.

В качестве примера рассмотрим ситуацию с кислородом и углекислым газом при спасении детей в пещере Таиланда, частично затопленной водой. В 2022 году весь мир следил за спасением футбольной команды из 12 школьников и их тренера, ушедших на экскурсию в пещеру Кхао Луанг и застрявших в ней на 18 дней (23 июня — 10 июля) из-за дождей, затопивших вход в пещеру.

Они укрылись в воздушном кармане, полностью перекрытом водой и удаленном от выхода из пещеры на 5 километров. Задача заключалась в высвобождении ослабевших детей и тренера из пещеры. Ситуация осложнялась наличием узкой щели — на рисунке 2 она обозначена как «опасная точка», через которую предстояло выбираться.

В этой ситуации оказались важны все отмеченные выше особенности поведения кислорода и углекислого газа в замкнутом объеме. Для борьбы с постепенным уменьшением количества кислорода в пещере была организована доставка кислорода с помощью специального трубопровода.

Было решено, что накопление углекислого газа в пещере представляет существенно большую опасность, чем нехватка кислорода. Закачкой кислорода по трубопроводу в верхнюю часть пещеры вытесняли углекислый газ. Учитывалось также расслоение воздуха на фракции — CO2 скапливался в нижней части пещеры. Вот почему дети и тренер скрылись в верхней ее части.

Поиски ребят и подготовительные работы заняли почти две недели. За это время известный изобретатель и организатор исследований Илон Маск (космические корабли, электрокары) успел из запчастей к ракете изготовить миниатюрную подводную лодку на одного человека и доставить ее в Таиланд. Но из-за узкой щели от ее использования отказались.

Ситуация с каждым днем становилась все более сложной. Необходимо было постоянное присутствие людей, занятых на откачке воды из пещеры (иначе пещера полностью заполнилась бы водой) и установке труб для подачи кислорода. Более десятка аквалангистов доставляли в пещеру воду, еду и кислородные баллоны.

Там постоянно присутствовали врачи и те, кто готовили спасательную операцию. При дыхании этих взрослых спасателей состав воздуха ухудшался еще стремительнее. Наступил момент, когда из-за накопления углекислого газа дальше ждать было нельзя. Множество кислородных баллонов было расставлено по всему маршруту из пещеры к выходу (каждый баллон рассчитан на работу только в течение часа).

Тысяча спасателей снаружи, включая сто дайверов, начали операцию. В первый день 13 дайверов спасли четырех подростков. Во второй день 18 дайверов (и 70 аквалангистов сопровождения) спасли еще четверых. Наконец, в третий день были спасены оставшиеся четверо детей и их тренер, а также 4 человека, остававшиеся в пещере. Молодцы!

История открытия

Как и многие истории, всё началось с пивных баров и, увы, весьма печально. В середине 1960-х годах по США, Бельгии и ряду других стран среди отчаянных любителей пива прокатилась необычная хворь — кардиомиопатия, имеющая по всем характеристикам признаки токсической, обусловленной накоплением неизвестного тяжелого металла.

Довольно быстро виновник был найден: им оказался хлорид кобальта (II) — популярный среди ряда крупных пивоварен эффективный пеногаситель. Интересно, что помимо кардиомиопатии у бедняг-пьяниц наблюдался высокий уровень гемоглобина, который коррелировал с высоким уровнем эритропоэтина [1].

пива

кобальта? Похоже, что так!

Успокою взволнованных любителей пива и замечу, что чтобы получить кобальтовую кардиомиопатию, потреблять пива необходимо было неимоверно много — около 4 литров в сутки, а всем остальным, возможно, пиво дарило даже некоторое «окрыление» на фоне повышенного гемоглобина. Так или иначе, добавку запретили, разрешив ее ограниченно применять в скотоводстве.

Неизвестно, был ли знаком с этой историей молодой врач-педиатр Грегг Семенза из госпиталя Джонса Хопксинса (рис. 1). Задача постдока Грегга состояла в поиске фактора, регулирующего активность промотора гена эритропоэтина в условиях гипоксии.

Постепенно, шаг за шагом, в 1992 году был найден фактор, в 1995 году стало ясно, что фактор представляет собой гетеродимер, в котором одна из субъединиц является кислород-зависимой, в 2001 году был определен механизм, благодаря которому происходит регуляция стабильности кислород-зависимой субъединицы — гидроксилирование с помощью пролилгидроксилаз. Фактору дали красноречивое название — hypoxia-induced factor, или, сокращенно, HIF [2].

Следует отметить, что во всех клеточных экспериментах Семензы гипоксия могла быть заменена добавлением хлорида двухвалентного кобальта. И это уже не просто совпадение, это научный факт.

История 1: treg-лимфоциты vs. th17-лимфоциты

Наивные CD4  T клетки в зависимости от микроокружения способны дифференцироваться в различные субпопуляции с весьма отличающимися друг от друга функциями: Th1, Th2, Tfh, Th17 и iTreg. Огромное внимание в вопросах аутоиммунных заболеваний и противоопухолевого иммунитета обращено к двум не так давно открытым популяциям T лимфоцитов — Th17 и iTreg [17].

Th17-клетки дифференцируются из наивных CD4 лимфоцитов под действием TGF-β и IL-6; критичным является активация транскрипционных факторов STAT3 и RORgt. Th17-лимфоциты обладают мощным бактерицидным и фунгицидным действием за счет секреции IL-17 и IL-22.

Индуцированные iTreg дифференцируются из наивных CD4 лимфоцитов под действием TGF-β и IL-2; критичным является активация транскрипционного фактора Foxp3. Treg вырабатывают IL-10, TGFβ, экспрессируют на своей поверхности много интересных молекул (типа рецептора к IL-2 СD25, ингибиторного корецептора CTLA-4), за счет которых проявляют свои иммуносупрессивные свойства.

Итого, мы имеем две субпопуляции лимфоцитов, обладающих диаметрально противоположными свойствами, не способными перепрограммироваться друг в друга и происходящие из единого предшественника — наивных CD4  лимфоцитов. Часто говорят о балансе Treg и Th17, сдвиге баланса либо в иммуносупрессивную, либо в провоспалительную сторону при разных заболеваниях, и подчеркивают первостепенную важность механизмов, определяющих дифференцировку по одному из двух путей. Кратко рассмотрим механизмы и попытаемся понять, в чем соль.

Первое, на что внимательный читатель обратит внимание, это общий для двух субпопуляций индуктор TGFβ. Известно, что сами по себе высокие концентрации TGFβ способны поддерживать активацию Foxp3 и коммитировать образование iTreg. Однако для Th17 также характерна активация Foxp3, которая в обязательном порядке должна быть подавлена.

Теперь о роли HIF-1. Для немиелоидных клеток показано, что активация STAT3 может приводить к негипоксической активации HIF-1. HIF-1, в свою очередь, способен ингибировать Foxp3, причем, вероятно, за счет механизма активации полиубиквитинирования с последующей протеасомной деградацией, т.е. механизма по которому HIF-1 разрушается сам.

Ингибируя Foxp3, HIF-1 способствует дифференцировке CD4 наивных лимфоцитов в Th17 направлении. Что интересно, данную STAT3-зависимую негипоксическую активацию HIF-1 с последующим ингибированием Foxp3 можно заменить циклами периодической гипоксии-нормоксии, которая приводит к стабилизации и накоплению HIF-1 (рис. 8).

Любопытно, что то же самое не случается в условиях длительной гипоксии. И виной здесь отрицательная обратная связь — длительная гипоксия повышает экспрессию HIF-зависимой микроРНК-210, которая способна подавлять трансляцию HIF-1α.

Приведенную выше концепцию особой роли HIF-1 в активации фактора RORgt (критичного для Th17) и ингибирования Foxp3 (критичного для Treg) подтверждает недавняя замечательная статья о роли фактора Deltex1 в поддержании стабильности Foxp3 за счет ингибирования его негативного регулятора HIF-1 [18].

Не так давно была открыта новая субпопуляция лимфоцитов — Tr1, обладающих иммуносупрессивными свойствами, при этом не экспрессирующих Foxp3 (маркер регуляторных T-лимфоцитов). Tr1 играют особую роль в супрессии воспаления в нервной системы и кишечнике [19].

Интересно, что гипоксия и повышенная концентрация внеклеточного АТФ — частые атрибуты воспаления — способны угнетать дифференцировку Tr1-лимфоцитов. Весьма красивым оказался механизм: критичным фактором для дифференцировки в Tr1 лимфоциты является фактор AHR, который при взаимодействии со своим ядерным переносчиком ARNT, переносится в ядро и активирует экспрессию IL-10, IL-21 и прочих факторов, определяющих иммуносупрессивные свойства Tr1-лимфоцитов.

Однако ARNT хорошо известен нам как HIF-1β, кислород независимая субъединица, с которой димеризуется HIF-1α. Между HIF-1α и AHR в указанных условиях происходит конкуренция за ARNT и HIF-1α в этой конкуренции побеждает. Впрочем, если условия позволяют, и в схватке побеждает ARNT, ему есть чем ответить — активируясь, он способствует деградации HIF-1α, предположительно за счет повышения экспрессии пролилгидроксилаз PHDs по кислород-зависимому механизму (рис. 9).

Хочется отметить также, что угнетающая роль HIF-1α на дифференцировку Tr1-лимфоцитов оказалась не столь уж однозначной — исследователи отмечают то, что активность HIF-1α важна на ранних стадиях дифференцировки, главным образом, за счет своей способности переключать метаболизм на гликолитический тип.

История 2: врожденный иммунитет и макрофаги

В марте 2022 года в Кембридже прошла любопытнейшая конференция по теме, которая может показаться на первый взгляд очень провокационной — формированию парадигмы памяти врожденного иммунитета. Но не пугайтесь громкого названия; ознакомившись с материалами конференции [20], очень скоро понимаешь, что главной темой было понятие «тренированного» (trained) иммунитета, ставшее уже своего рода классикой.

Суть явления проста: моноцит (или неполяризованный макрофаг М0) после встречи с антигеном через активацию рецепторов врожденного иммунитета (dectin-1, TLRs и др.) способен программироваться метаболически (переходя на гликолитический тип метаболизма) и эпигенетически, становясь таким образом «тренированным» и обеспечивая при повторной инфекции активный ответ.

Про макрофаги, в том числе роль их в противоопухолевом иммунитете, очень здорово и находчиво написано в статье «Одураченные макрофаги, или несколько слов о том, как злокачественные опухоли обманывают иммунитет» [21].

Как в случае с провоспалительными Th17 и супрессорными Treg, между провоспалительными M1 и противоспалительными M2 в тканях наблюдается баланс, нарушение которого может приводить к различным заболеваниям. Так, например, сдвиг в сторону M1-макрофагов в жировой ткани патогенетически связан с развитием метаболического синдрома за счет постоянного хронического воспаления в жировой ткани, ее инсулинрезистентностью, секрецией в кровь провоспалительных хемокинов и адипокинов [22].

Какие бывают препараты для сосудов

Сосудистые препараты отличаются по механизму своего действия и желаемому терапевтическому эффекту. Сужение сосудов опасно для здоровья, вызывая плохую работу внутренних органов. Сосуды поставляют необходимые питательные вещества, кислород, а также выводят отработанные продукты.

Назначать препараты для сосудов может исключительно врач, зная состояние организма пациента, точный диагноз и сопутствующие заболевания. Сосудистые препараты бывают таких типов:

1. Средства для капилляров. Капилляры – это самые мелкие сосуды в организме. Обычно для улучшения состояния капилляров применяют препараты с аскорбиновой кислотой, витаминами Р и Е, флавоноидами.
2. Средства для артерий. Такие препараты укрепляют артерии, что снижает риски тромбообразования и кровоизлияния. Это антитромбические препараты, поливитамины, статины, антигипертензивные и метаболические средства.
3. Препараты для вен. Самые распространенные заболевания вен – это варикозное расширение и тромбофлебит. Средства для лечения вен обычно содержат витамины С и Р. Часто врачи назначают комбинированные средства, кроверазжижающие, венопротекторы, укрепляющие препараты, а также те, которые улучшают обменные процессы в стенках сосудов.
4. Средства для улучшения мозгового кровообращения. Такие препараты восстанавливают нарушенное кровообращение в мозге. Они снимают спазмы сосудов, расширяют их и укрепляют. Сюда входят ноотропы, антигипоксанты, антиоксиданты, препараты от атеросклероза, блокаторы кальциевых каналов.
5. Препараты для очищения сосудов. Такие средства снижают уровень холестерина в крови, растворяют холестериновые бляшки, укрепляют стенки сосудов.
6. Препараты, улучшающие кровообращение. В эту группу входят фибраты, статины, секвестранты желчных кислот. Статины, которые нужно принимать длительными курсами, нормализуют холестерин, предупреждая его оседание на стенках сосудов. Фибраты снижают уровень «плохого» холестерина и параллельно повышают уровень «хорошего». Секвестранты желчных кислот выводят холестерин из организма, препятствуя его всасыванию.
7. Нейротропные препараты. Такие средства повышают восприимчивость к глюкозе, снижают агрегацию тромбоцитов, укрепляют мембраны клеток, помогают мозгу получать все питательные вещества и кислород, нормализуют процессы, происходящие в коре и полушариях мозга.
8. Ноотропные средства. Такие препараты улучшают и стимулируют процессы в головном мозге. Обычно ноотропы назначают для ускорения восстановления после инсультов.
9. Миотропные препараты. Такие лекарства расширяют сосуды, обладая спазмолитическим действием. Они уменьшают тонус сосудов, поэтому расширяется просвет артерий внутренних органов. Миотропные препараты улучшают кровоток.
10. Антикоагулянты и антиагреганты. Такие препараты не дают крови загущаться. Их назначают для разжижения крови как профилактику тромбоза.
11. Венотоники. Эти средства тонизируют сосуды, улучшают кровообращение, ускоряют обменные процессы, снижают отечность тканей. Венотоники часто применяют для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Некоторые современные сведения о факторах hif

Далее дорогой читатель будет вынужден простить мне несколько справочный раздел, суммирующий часть современных сведений о факторе HIF.

1. Что есть гипоксия? Нормоксия — условие, при котором концентрация (напряжение) кислорода в окружающей организм/клетку среде «нормальное атмосферное», т.е. близко к 21%. Гипоксия, соответственно, это все, что ниже, гипероксия — все, что выше указанной цифры. На самом деле, понятия эти весьма условны. Классической нормоксии in vivo нет даже для дыхательного эпителия (~14,5%), а большинство тканей в норме прибывает в условиях так называемой физиологической гипоксии (2–9% в зависимости от ткани, обычно около 5%), которая для них и не гипоксия вовсе. Помимо этого, выделяют также умеренную гипоксию, собственно гипоксию и аноксию. Единой чёткой классификации гипоксий нет, но есть попытки (как в таблице 1).
2. Как все начиналось. В самом начале протерозоя — 2,4 млрд. лет назад (или на 830 миллионов лет ранее, если верить совсем свежим данным [3]) — произошла так называемая кислородная катастрофа — довольно стремительное глобальное накопление кислорода в атмосфере Земли, что привело примерно 0,54 млрд. лет назад к формированию атмосферы, близкой к современной. Для многих организмов произошла смена восстановительного, анаэробного типа метаболизма на принципиально новый окислительный тип. Эволюционно возникла потребность в появлении кислород-чувствительного регулятора.
3. Основные принципы работы кислород-чувствительных систем. Кислород-чувствительные системы прокариот и эукариот устроены сходным образом — в роли сенсора выступает фермент 2-оксоглутарат оксигеназа с двухвалентным железом в качестве кофактора [4]. Фермент в условиях нормоксии в присутствии 2-оксоглутара и молекулярного кислорода способен гидроксилировать остатки аминокислот (обычно пролина или аспарагина) в составе белка-регулятора транскрипции или трансляции, регулируя его функции (рис. 2).
   

   Кислород-чувствительная система эукариот (PHD-HIF) претерпевала некоторую эволюцию. Уже довольно сходная с человеческой PHD-HIF система функционирует у Trichoplax adhaerens[5] — примитивного двухслойного животного, еще не обладающего билатеральной симметрией (рис. 3).

4. Факторы HIFs и канонический кислород-зависимый путь регуляции их активности.У эукариот кислород-сенсорная система связана с функционированием важнейшего транскрипционного фактора HIF, регулирующего работу (по разным оценкам) 1–2% всех генов (что довольно приличная цифра). Факторы HIF представляет собой гетеродимерные белки, состоящие из конститутивно экспрессирующейся HIF-β субъединицы и одной из трех кислород-зависимых HIF-α субъединиц (HIF-1α, HIF-2α или HIF-3α), которые формируют при димеризации с β-субъединицами соответственно HIF-1, HIF-2 и HIF-3 (рис. 4). Лучше всего изучены факторы HIF-1 и HIF-2. Роль 2-оксоглутарат оксигеназы у эукариот выполняют пролилгидроксилазы (PHD 1-3), гидроксилирующие в условиях нормоксии остатки пролина в кислород-чувствительной α-субъединице, что приводит к ее деградации. В условиях гипоксии α- и β-субъединицы образуют гетеродимер, перемещаются в ядро и взаимодействуют с особыми последовательностями в промоторах генов HRE (hypoxia responsive elements), активируя экспрессию этих так называемых HIF-зависимых генов.
   В условиях нормоксии транскрипционная активность HIF-1α и HIF-2α регулируется также за счет другого кислород-зависимого фермента — FIH-1 (factor inhibiting HIF-1), который, гидроксилируя остатки аспарагина, способен препятствовать взаимодействию HIFs с кофакторами [6].
5. Неканонические пути регуляции активности факторов HIFs или та самая негипоксическая гипоксия. Помните пример с кобальтовой кардиомиопатией? Это был хороший пример так называемого неканонического пути активации HIF, когда он, по сути, активировался в условиях нормоксии. В данном случае Co² выступает в качестве хелатора Fe² (содержащегося в активном центре пролилгидроксилаз PHD), ингибирует их функцию и нарушает кислород-зависимое разрушение α-субъединицы. Это приводит к активации HIFs в условиях нормоксии. Так у любителей пива происходила постоянная активация HIFs и HIF-зависимого гена эритропоэтина — даже несмотря на то, что в их кровь была пересыщена гемоглобином, и никакой реальной гипоксии, разумеется, не наблюдалось. Воздействовать на Fe²  в составе пролилгидроксилаз PHD способны активные формы кислорода (АФК) [7], которые образуются в клетке в огромном количестве разнообразных процессов.
   Позднее выяснилось, что активность HIF может регулироваться множеством других механизмов на уровне транскрипции, трансляции и посттрансляционных модификаций (фосфорилирование, ацетилирование/деацетилирование, убиквитинирование/деубиквитинирование, SUMO-илирование [8], S-нитрозилирование, NEDD-илирование). Механизмы эти могут быть как зависящими от кислорода, так и нет; как селективными, так и нет по отношению к HIF-1α и HIF-2α изоформам [9]. Но к этому мы вернемся несколько позже.
6. HIF-1 и HIF-2. В чем разница? А теперь еще один важный пункт — изоформоспецифические особенности фактора HIF. Напомню, что существуют главным образом две изоформы — HIF-1 и HIF-2; они обладают примерно 48%-идентичностью по аминокислотной последовательности, имеют один и тот же сайт для посадки — HRE — и, главным образом, один и тот же перечень контролируемых ими генов. Однако есть и особенности.
   • Экспрессия первой изоформы повсеместна; экспрессия же HIF-2 тканеспецифична: это почечная ткань, кишечник, жировая ткань, эндотелий и другие.
   • Существует специфика в активируемых изоформами генов: HIF-1 регулирует экспрессию ключевых ферментов гликолиза: 6-фосфофрукто-2-киназы/фруктозо-2,6-бифосфатазы 3, фосфоглицераткиназы, лактатдегидрогеназы А, карбангидразы-9; некоторых антиапоптотических факторов: BNIP3, BNIP3L; тогда как как HIF-2 (кстати, Семенза открыл именно фактор HIF-2) контролирует экспрессию «фактора стволовости» OCT-3/4 [10, 11], циклина D1, эритропоэтина и другие (рис. 5) [12].
   • В настоящее время формируется парадигма кооперации двух факторов при гипоксии. Очень наглядно эта концепция продемонстрирована на модели динамики роста сосудов в ответ на ишемию и роста опухолевой массы (рис. 6). И в том, и в другом случае первоначально клетки находятся в состоянии выраженной гипоксии (аноксии) и активируются сразу оба фактора — HIF-1 и HIF-2, причем главным «игроком» является HIF-1. В это время происходят критические, быстрые события: стремительное переключение на гликолиз, защита от апоптоза, продукция ростовых факторов. Постепенно происходит переключение на изоформу HIF-2, которая активна при более умеренной гипоксии и более длительное время, экспрессируется другой спектр факторов, определяющих созревание сосудистой сети и дальнейший рост опухоли с метастазированием.
     За переключение изоформ ответственна особая E3 лигаза, названная HAF — hypoxia-associated factor. В условиях продолжительной и незначительной гипоксии она способна связываться с С-концевым доменом HIF-2α, что приводит к его стабилизации и дополнительному повышению трансактивационных свойств HIF-2. В условиях острой, кратковременной гипоксии/аноксии активность ее подавлена.
   • Факторы HIF способны взаимодействовать с другими факторами, как связанными с регуляцией транскрипции (красивый пример — HIF-1 и HIF-2 по-разному взаимодействуют с участниками Notch-сигналинга и по-разному влияют на биологию стволовой клетки глиобластомы [13]), так и не связанными с транскрипцией (взаимодействие с g-секретазой при раке молочной железы [14]). Неканонические взаимодействия HIF-сигналинга, возможно, одна из самых интригующих и многообещающих областей.
7. Случай из практики. В заключение данного раздела скажу, что явления негипоксической активации HIFs и различия в изоформной специфичности между HIF-1 и HIF-2 — это реальные вещи, с которыми я столкнулся лично. В своей дипломной работе я изучал экспрессию эндотелием различных хемокинов под действием ростовых факторов VEGF165 и HGF, по одиночке и в комбинации. Исследовалась закономерная активация киназ ERK-1/2, p38 и активация NF-kB. Экспрессия некоторых хемокинов и факторов адгезии (MCP-1, ICAM-1, VCAM-1) четко ложилась в нашу концепцию о «провоспалительном» действии VEGF165 и «противовоспалительном» действии HGF и согласовывалась с активностью провоспалительного фактора NFkB.
   Однако экспрессия и продукция IL-8 (важнейшего провоспалительного хемокина) регулировалась загадочным и не совсем объяснимым образом. Позднее мы решили эту задачу и нашли, что в нашей системе фактор HGF способен стабилизировать и активировать HIF-2 в нормоксических условиях (скорее всего за счет прямого фосфорилирования HIF-2α и повышения стабильности) и, таким образом, повышать экспрессию и продукцию IL-8 (рис. 7), что и придавало загадочности в профиль его экспрессии [15].

Итак, дорогой читатель, я надеюсь, что вы не сильно утомились ознакомлением первой части рассказа. Скорее перейдем к его иммунологическому разделу!

Пикамилон

Еще одно ноотропное средство, расширяющее сосуды головного мозга. «Пикамилон» работает как транквилизатор и психостимулятор. Препарат работает комплексно – восстанавливает мозговое кровообращение и улучшает обменные процессы в клетках. Это лекарство назначают пожилым пациентам при депрессиях, а также при повышенной раздражительности, тревожности, страхах и астении, цереброваскулярной недостаточности. Кроме того, «Пикамилон» используют в комплексном лечении алкогольного отравления.

Цераксон

Действующее вещество этого ноотропного сосудистого препарата – цитиколин. «Цераксон» восстанавливает поврежденные мембраны клеток и снижает негативное действие свободных радикалов, предотвращает гибель клеток. Назначают «Цераксон» в острый период инсульта, чтобы уменьшить объем пораженных клеток мозга, а также после черепно-мозговых травм (при посттравматических комах). Препарат хорошо зарекомендовал себя в лечении чувствительных и двигательных неврологических нарушений.

*Эта статья носит ознакомительный характер, не является рекламой или руководством к покупке. Информация предоставлена в справочных целях. Самолечение недопустимо. Перед покупкой любого препарата или при признаках заболевания обязательна консультация врача.

Вместо заключения

В настоящее время разработаны/разрабатываются методы селективного ингибирования HIF-1 и HIF-2; селективного ингибирования различных изоформ пролилгидроксилаз PHDs, за счет чего возможно активировать HIF-1 и HIF-2, причем также селективно; можно ингибировать фермент FIH-1и прочие участники пути регуляции кислород-зависимого пути деградации. При желании и достаточной фантазии можно пробовать воздействовать на кислород-независимые пути.

Все это, несомненно, должно найти и, я уверен, найдет применение в практической медицине. Но это потребует крайней обдуманности, многостадийного контроля и досконального изучения. Чем далеко ходить, лучше приведу пример.

Не так давно, в начале-середине 2000-х годов, наблюдался некоторый бум: для многих типов онкологических заболеваний была показана сверхэкспрессия HIF-1α, что вполне соответствовало понятиям об опухолевой биологии: быстрорастущая опухолевая масса в условиях жесткой гипоксии переходит на гликолитический анаэробный тип метаболизма [23], при этом активно секретируя вокруг себя многочисленные факторы роста сосудов, факторы инвазии и т.д. Что делать? Подавим экспрессию HIF-1α и дело в шляпе! Не тут-то было — реальность оказалась сложнее и запутанней.

Так, например, при применении siRNA против HIF-1α на культуре пигментного эпителия сетчатки и эндотелия сосудов, наблюдалось вполне закономерное снижение секреции таких ангиогенных факторов как VEGF, TGF-β (это очень хорошо), но росла секреция IL-8, мощного хемокина с ярко выраженными ангиогенными свойствами (это очень плохо)

[24]. Позднее, группой профессора Лобода был раскрыт механизм — дело в том, что HIF-1 подавляет экспрессию IL-8, а HIF-2 — активирует. Подавляя HIF-1 в клетках, исследователи добивались реципрокной активации HIF-2 и экспрессии IL-8 [25]. Такая неоднозначная выходила терапия.

Также нужно быть аккуратными с иммунной системой. Системное подавление HIF-1 при аутоиммунных заболеваниях, возможно, и приведет к снижению популяции Th17 и росту числа Treg, что теоретически способно облегчить течение заболевания, но также способно привести к искусственному комбинированному иммунодефициту за счет дисфункции M1-макрофагов, нейтрофилов, Th1, Th2, Th17 и СD8  T лимфоцитов.

Это, конечно, спекуляции, но все же.

1. Alexander C.S. (1972). Cobalt-beer cardiomyopathy: a clinical and pathologic study of twenty-eight cases. Am. J. Med. 53 (4), 395–417;
2. Gregg L. Semenza, M.D., Ph.D.Сайт The Johns Hopkins Hospital;
3. Satkoski A.M., Beukes N.J., Li W., Beard B.L., Johnson C.M. (2022). A redox-stratified ocean 3.2 billion years ago. Earth Planet. Sci. Lett. 430, 43–53;
4. Scotti J.S., Leung I.K., Ge W., Bentley M.A., Paps J., Kramer H.B. et al. (2022). Human oxygen sensing may have origins in prokaryotic elongation factor Tu prolyl-hydroxylation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.111 (37), 13331–13336;
5. Loenarz C., Coleman M.L., Boleininger A., Schierwater B., Holland P. W., Ratcliffe P.J., Schofield C.J. (2022). The hypoxia‐inducible transcription factor pathway regulates oxygen sensing in the simplest animal, Trichoplax adhaerens. EMBO Rep. 12 (1), 63–70;
6. Prabhakar N.R. and Semenza G.L. (2022). Oxygen sensing and homeostasis. Physiology. 30 (5), 340–348;
7. Активный кислород: друг или враг, или О пользе и вреде антиоксидантов;
8. SUMO: японская борьба или уникальная посттрансляционная модификация?;
9. Agani F. and Jiang B.H. (2022). Oxygen-independent regulation of HIF-1: novel involvement of PI3K/AKT/mTOR pathway in cancer. Curr. Cancer. Drug Targets. 13 (3), 245–251;
10. Была клетка простая, стала стволовая;
11. Ствол и ветки: стволовые клетки;
12. Koh M.Y. and Powis G. (2022). Passing the baton: the HIF switch. Trends Biochem. Sci. 37 (9), 364–372;
13. Hu Y.Y., Fu L.A., Li S.Z., Chen Y., Li J.C., Han J. et al. (2022). Hif-1α and Hif-2α differentially regulate Notch signaling through competitive interaction with the intracellular domain of Notch receptors in glioma stem cells. Cancer Lett. 349 (1), 67–76;
14. Villa J.C., Chiu D., Brandes A.H., Escorcia F.E., Villa C.H., Maguire W.F. et al. M. (2022). Nontranscriptional role of Hif-1α in activation of γ-secretase and notch signaling in breast cancer. Cell Rep. 8 (4), 1077–1092;
15. Gluhanyuk E., Makarevich P., Gallinger J., Dergilev K., Beloglazova I., Parfyonova Ye. (2022). Diverse modulation of endothelial chemokine production by VEGF165 and HGF via NFkB and HIF-2. Материалы конференции Hypoxia: From Basic Mechanisms to Therapeutics;
16. Palazon A., Goldrath A.W., Nizet V., Johnson R.S. (2022). HIF transcription factors, inflammation, and immunity. Immunity. 41 (4), 518–528;
17. Phan A.T. and Goldrath A.W. (2022). Hypoxia-inducible factors regulate T cell metabolism and function. Mol. Immunol. doi: 10.1016/j.molimm.2022.08.004;
18. Hsiao H.W., Hsu T.S., Liu W.H., Hsieh W.C., Chou T.F., Wu Y.J. et al. (2022). Deltex1 antagonizes HIF-1α and sustains the stability of regulatory T cells in vivo. Nat. Commun. 6, 6353;
19. Yao Y., Vent-Schmidt J., McGeough M.D., Wong M., Hoffman H.M., Steiner T.S., Levings M.K. (2022). Tr1 cells, but not Foxp3 regulatory T cells, suppress NLRP3 inflammasome activation via an IL-10—dependent mechanism. J. Immunol. 195 (2), 488–497;
20. Netea M.G., Latz E., Mills K.H., O’Neill L.A. (2022). Innate immune memory: a paradigm shift in understanding host defense. Nat. Immunol. 16 (7), 675–679;
21. Одураченные макрофаги, или Несколько слов о том, как злокачественные опухоли обманывают иммунитет;
22. Thomas A., Tambuwala M.M., McNicholas W.T., Roche H.M., Taylor C.T., Pepin J.L. et al. (2022). Chronic intermittent hypoxia contributes to pro-inflammatory macrophage alteration in visceral adipose tissue of lean and obese mice. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 191, A2691;
23. Страшней клешней на свете нет…;
24. Forooghian F. and Das B. (2007). Anti-angiogenic effects of ribonucleic acid interference targeting vascular endothelial growth factor and hypoxia-inducible factor-1alpha. Am. J. Ophthalmol. 144 (5), 761–768;
25. Loboda A., Jozkowicz A., Dulak J. (2022). HIF-1 versus HIF-2 — Is one more important than the other?Vascul. Pharmacol. 56 (5), 245–251..