Дигидроксид — Большая Энциклопедия Нефти и Газа, статья, страница 1

Биологическая роль

К. как в сво­бод­ном ви­де, так и в со­ста­ве разл. ве­ществ (напр., фер­мен­тов ок­си­даз и ок­си­до­ре­дук­таз) при­ни­ма­ет уча­стие во всех окис­лит. про­цес­сах, про­те­каю­щих в жи­вых ор­га­низ­мах. В ре­зуль­та­те вы­де­ля­ет­ся боль­шое ко­ли­че­ст­во энер­гии, рас­хо­дуе­мой в про­цес­се жиз­не­дея­тель­но­сти.

Взаимодействие

Усиливает эффекты антигипертензивных (особенно — диазоксида, ганглиоблокаторов, хлорпромазина, диуретиков), антикоагуляционных (производных кумарина и индандиона), угнетающих ЦНС и дыхание средств.

Амиодарон повышает риск брадикардии (не купируемой атропином) и гипотензии, ксантины — аритмий. Фентанил и его производные усиливают влияние на сердечно-сосудистую систему (снижение ЧСС и минутного объема сердца). Метилдопа способствует развитию общей анестезии.

Дигидроксид
— большая энциклопедия нефти и газа, статья, страница 1

Динитрогена оксид — инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить — лекарственный справочник гэотар

Историческая справка

К. по­лу­чи­ли в 1774 не­за­ви­си­мо К. Шее­ле (пу­тём про­ка­ли­ва­ния нит­ра­тов ка­лия KNO₃ и на­трия NaNO₃, ди­ок­си­да мар­ган­ца MnO₂ и др. ве­ществ) и Дж. При­стли (при на­гре­ва­нии тет­ра­ок­си­да свин­ца Pb₃О₄ и ок­си­да рту­ти HgО). Позд­нее, ко­гда бы­ло ус­та­нов­ле­но, что К. вхо­дит в со­став ки­слот, А. Ла­ву­а­зье пред­ло­жил назв. oxy­gène (от греч. ὀχύς – кис­лый и γεννάω – ро­ж­даю, от­сю­да и рус. назв. «К.»).

История открытия

Как и многие истории, всё началось с пивных баров и, увы, весьма печально. В середине 1960-х годах по США, Бельгии и ряду других стран среди отчаянных любителей пива прокатилась необычная хворь — кардиомиопатия, имеющая по всем характеристикам признаки токсической, обусловленной накоплением неизвестного тяжелого металла.

Довольно быстро виновник был найден: им оказался хлорид кобальта (II) — популярный среди ряда крупных пивоварен эффективный пеногаситель. Интересно, что помимо кардиомиопатии у бедняг-пьяниц наблюдался высокий уровень гемоглобина, который коррелировал с высоким уровнем эритропоэтина [1].

пива

кобальта? Похоже, что так!

Успокою взволнованных любителей пива и замечу, что чтобы получить кобальтовую кардиомиопатию, потреблять пива необходимо было неимоверно много — около 4 литров в сутки, а всем остальным, возможно, пиво дарило даже некоторое «окрыление» на фоне повышенного гемоглобина. Так или иначе, добавку запретили, разрешив ее ограниченно применять в скотоводстве.

Неизвестно, был ли знаком с этой историей молодой врач-педиатр Грегг Семенза из госпиталя Джонса Хопксинса (рис. 1). Задача постдока Грегга состояла в поиске фактора, регулирующего активность промотора гена эритропоэтина в условиях гипоксии.

Постепенно, шаг за шагом, в 1992 году был найден фактор, в 1995 году стало ясно, что фактор представляет собой гетеродимер, в котором одна из субъединиц является кислород-зависимой, в 2001 году был определен механизм, благодаря которому происходит регуляция стабильности кислород-зависимой субъединицы — гидроксилирование с помощью пролилгидроксилаз. Фактору дали красноречивое название — hypoxia-induced factor, или, сокращенно, HIF [2].

Следует отметить, что во всех клеточных экспериментах Семензы гипоксия могла быть заменена добавлением хлорида двухвалентного кобальта. И это уже не просто совпадение, это научный факт.

История 1: treg-лимфоциты vs. th17-лимфоциты

Наивные CD4  T клетки в зависимости от микроокружения способны дифференцироваться в различные субпопуляции с весьма отличающимися друг от друга функциями: Th1, Th2, Tfh, Th17 и iTreg. Огромное внимание в вопросах аутоиммунных заболеваний и противоопухолевого иммунитета обращено к двум не так давно открытым популяциям T лимфоцитов — Th17 и iTreg [17].

Th17-клетки дифференцируются из наивных CD4 лимфоцитов под действием TGF-β и IL-6; критичным является активация транскрипционных факторов STAT3 и RORgt. Th17-лимфоциты обладают мощным бактерицидным и фунгицидным действием за счет секреции IL-17 и IL-22.

Индуцированные iTreg дифференцируются из наивных CD4 лимфоцитов под действием TGF-β и IL-2; критичным является активация транскрипционного фактора Foxp3. Treg вырабатывают IL-10, TGFβ, экспрессируют на своей поверхности много интересных молекул (типа рецептора к IL-2 СD25, ингибиторного корецептора CTLA-4), за счет которых проявляют свои иммуносупрессивные свойства.

Итого, мы имеем две субпопуляции лимфоцитов, обладающих диаметрально противоположными свойствами, не способными перепрограммироваться друг в друга и происходящие из единого предшественника — наивных CD4  лимфоцитов. Часто говорят о балансе Treg и Th17, сдвиге баланса либо в иммуносупрессивную, либо в провоспалительную сторону при разных заболеваниях, и подчеркивают первостепенную важность механизмов, определяющих дифференцировку по одному из двух путей. Кратко рассмотрим механизмы и попытаемся понять, в чем соль.

Первое, на что внимательный читатель обратит внимание, это общий для двух субпопуляций индуктор TGFβ. Известно, что сами по себе высокие концентрации TGFβ способны поддерживать активацию Foxp3 и коммитировать образование iTreg. Однако для Th17 также характерна активация Foxp3, которая в обязательном порядке должна быть подавлена.

Теперь о роли HIF-1. Для немиелоидных клеток показано, что активация STAT3 может приводить к негипоксической активации HIF-1. HIF-1, в свою очередь, способен ингибировать Foxp3, причем, вероятно, за счет механизма активации полиубиквитинирования с последующей протеасомной деградацией, т.е. механизма по которому HIF-1 разрушается сам.

Ингибируя Foxp3, HIF-1 способствует дифференцировке CD4 наивных лимфоцитов в Th17 направлении. Что интересно, данную STAT3-зависимую негипоксическую активацию HIF-1 с последующим ингибированием Foxp3 можно заменить циклами периодической гипоксии-нормоксии, которая приводит к стабилизации и накоплению HIF-1 (рис. 8).

Любопытно, что то же самое не случается в условиях длительной гипоксии. И виной здесь отрицательная обратная связь — длительная гипоксия повышает экспрессию HIF-зависимой микроРНК-210, которая способна подавлять трансляцию HIF-1α.

Приведенную выше концепцию особой роли HIF-1 в активации фактора RORgt (критичного для Th17) и ингибирования Foxp3 (критичного для Treg) подтверждает недавняя замечательная статья о роли фактора Deltex1 в поддержании стабильности Foxp3 за счет ингибирования его негативного регулятора HIF-1 [18].

Не так давно была открыта новая субпопуляция лимфоцитов — Tr1, обладающих иммуносупрессивными свойствами, при этом не экспрессирующих Foxp3 (маркер регуляторных T-лимфоцитов). Tr1 играют особую роль в супрессии воспаления в нервной системы и кишечнике [19].

Интересно, что гипоксия и повышенная концентрация внеклеточного АТФ — частые атрибуты воспаления — способны угнетать дифференцировку Tr1-лимфоцитов. Весьма красивым оказался механизм: критичным фактором для дифференцировки в Tr1 лимфоциты является фактор AHR, который при взаимодействии со своим ядерным переносчиком ARNT, переносится в ядро и активирует экспрессию IL-10, IL-21 и прочих факторов, определяющих иммуносупрессивные свойства Tr1-лимфоцитов.

Однако ARNT хорошо известен нам как HIF-1β, кислород независимая субъединица, с которой димеризуется HIF-1α. Между HIF-1α и AHR в указанных условиях происходит конкуренция за ARNT и HIF-1α в этой конкуренции побеждает. Впрочем, если условия позволяют, и в схватке побеждает ARNT, ему есть чем ответить — активируясь, он способствует деградации HIF-1α, предположительно за счет повышения экспрессии пролилгидроксилаз PHDs по кислород-зависимому механизму (рис. 9).

Хочется отметить также, что угнетающая роль HIF-1α на дифференцировку Tr1-лимфоцитов оказалась не столь уж однозначной — исследователи отмечают то, что активность HIF-1α важна на ранних стадиях дифференцировки, главным образом, за счет своей способности переключать метаболизм на гликолитический тип.

История 2: врожденный иммунитет и макрофаги

В марте 2022 года в Кембридже прошла любопытнейшая конференция по теме, которая может показаться на первый взгляд очень провокационной — формированию парадигмы памяти врожденного иммунитета. Но не пугайтесь громкого названия; ознакомившись с материалами конференции [20], очень скоро понимаешь, что главной темой было понятие «тренированного» (trained) иммунитета, ставшее уже своего рода классикой.

Суть явления проста: моноцит (или неполяризованный макрофаг М0) после встречи с антигеном через активацию рецепторов врожденного иммунитета (dectin-1, TLRs и др.) способен программироваться метаболически (переходя на гликолитический тип метаболизма) и эпигенетически, становясь таким образом «тренированным» и обеспечивая при повторной инфекции активный ответ.

Про макрофаги, в том числе роль их в противоопухолевом иммунитете, очень здорово и находчиво написано в статье «Одураченные макрофаги, или несколько слов о том, как злокачественные опухоли обманывают иммунитет» [21].

Как в случае с провоспалительными Th17 и супрессорными Treg, между провоспалительными M1 и противоспалительными M2 в тканях наблюдается баланс, нарушение которого может приводить к различным заболеваниям. Так, например, сдвиг в сторону M1-макрофагов в жировой ткани патогенетически связан с развитием метаболического синдрома за счет постоянного хронического воспаления в жировой ткани, ее инсулинрезистентностью, секрецией в кровь провоспалительных хемокинов и адипокинов [22].

Как поднять иммунитет после коронавируса?

COVID-19 – это далеко не единственное вирусное заболевание, которое требует длительного восстановления. Например, долго проходит реабилитация после инфекционного мононуклеоза, герпес-вирусных инфекций, даже тяжелые формы привычных ангины, гриппа или ОРВИ иногда оставляют неприятные последствия.

Для укрепления иммунитета в весенний период можно рекомендовать меры, которые направлены на общую реабилитацию организма. Но перед тем, как что-то предпринимать, желательно проконсультироваться с лечащим врачом.

Тем же, кто недавно перенес коронавирус, такая консультация необходима, потому что специалист подберет индивидуальную программу реабилитации, расскажет, какие витамины пить после ковида. Если коронавирусная инфекция протекала тяжело, может потребоваться комплексная медицинская помощь с привлечением узкопрофильных специалистов – кардиолога, пульмонолога и других.

Некоторые современные сведения о факторах hif

Далее дорогой читатель будет вынужден простить мне несколько справочный раздел, суммирующий часть современных сведений о факторе HIF.

1. Что есть гипоксия? Нормоксия — условие, при котором концентрация (напряжение) кислорода в окружающей организм/клетку среде «нормальное атмосферное», т.е. близко к 21%. Гипоксия, соответственно, это все, что ниже, гипероксия — все, что выше указанной цифры. На самом деле, понятия эти весьма условны. Классической нормоксии in vivo нет даже для дыхательного эпителия (~14,5%), а большинство тканей в норме прибывает в условиях так называемой физиологической гипоксии (2–9% в зависимости от ткани, обычно около 5%), которая для них и не гипоксия вовсе. Помимо этого, выделяют также умеренную гипоксию, собственно гипоксию и аноксию. Единой чёткой классификации гипоксий нет, но есть попытки (как в таблице 1).
2. Как все начиналось. В самом начале протерозоя — 2,4 млрд. лет назад (или на 830 миллионов лет ранее, если верить совсем свежим данным [3]) — произошла так называемая кислородная катастрофа — довольно стремительное глобальное накопление кислорода в атмосфере Земли, что привело примерно 0,54 млрд. лет назад к формированию атмосферы, близкой к современной. Для многих организмов произошла смена восстановительного, анаэробного типа метаболизма на принципиально новый окислительный тип. Эволюционно возникла потребность в появлении кислород-чувствительного регулятора.
3. Основные принципы работы кислород-чувствительных систем. Кислород-чувствительные системы прокариот и эукариот устроены сходным образом — в роли сенсора выступает фермент 2-оксоглутарат оксигеназа с двухвалентным железом в качестве кофактора [4]. Фермент в условиях нормоксии в присутствии 2-оксоглутара и молекулярного кислорода способен гидроксилировать остатки аминокислот (обычно пролина или аспарагина) в составе белка-регулятора транскрипции или трансляции, регулируя его функции (рис. 2).
   

   Кислород-чувствительная система эукариот (PHD-HIF) претерпевала некоторую эволюцию. Уже довольно сходная с человеческой PHD-HIF система функционирует у Trichoplax adhaerens[5] — примитивного двухслойного животного, еще не обладающего билатеральной симметрией (рис. 3).

4. Факторы HIFs и канонический кислород-зависимый путь регуляции их активности.У эукариот кислород-сенсорная система связана с функционированием важнейшего транскрипционного фактора HIF, регулирующего работу (по разным оценкам) 1–2% всех генов (что довольно приличная цифра). Факторы HIF представляет собой гетеродимерные белки, состоящие из конститутивно экспрессирующейся HIF-β субъединицы и одной из трех кислород-зависимых HIF-α субъединиц (HIF-1α, HIF-2α или HIF-3α), которые формируют при димеризации с β-субъединицами соответственно HIF-1, HIF-2 и HIF-3 (рис. 4). Лучше всего изучены факторы HIF-1 и HIF-2. Роль 2-оксоглутарат оксигеназы у эукариот выполняют пролилгидроксилазы (PHD 1-3), гидроксилирующие в условиях нормоксии остатки пролина в кислород-чувствительной α-субъединице, что приводит к ее деградации. В условиях гипоксии α- и β-субъединицы образуют гетеродимер, перемещаются в ядро и взаимодействуют с особыми последовательностями в промоторах генов HRE (hypoxia responsive elements), активируя экспрессию этих так называемых HIF-зависимых генов.
   В условиях нормоксии транскрипционная активность HIF-1α и HIF-2α регулируется также за счет другого кислород-зависимого фермента — FIH-1 (factor inhibiting HIF-1), который, гидроксилируя остатки аспарагина, способен препятствовать взаимодействию HIFs с кофакторами [6].
5. Неканонические пути регуляции активности факторов HIFs или та самая негипоксическая гипоксия. Помните пример с кобальтовой кардиомиопатией? Это был хороший пример так называемого неканонического пути активации HIF, когда он, по сути, активировался в условиях нормоксии. В данном случае Co² выступает в качестве хелатора Fe² (содержащегося в активном центре пролилгидроксилаз PHD), ингибирует их функцию и нарушает кислород-зависимое разрушение α-субъединицы. Это приводит к активации HIFs в условиях нормоксии. Так у любителей пива происходила постоянная активация HIFs и HIF-зависимого гена эритропоэтина — даже несмотря на то, что в их кровь была пересыщена гемоглобином, и никакой реальной гипоксии, разумеется, не наблюдалось. Воздействовать на Fe²  в составе пролилгидроксилаз PHD способны активные формы кислорода (АФК) [7], которые образуются в клетке в огромном количестве разнообразных процессов.
   Позднее выяснилось, что активность HIF может регулироваться множеством других механизмов на уровне транскрипции, трансляции и посттрансляционных модификаций (фосфорилирование, ацетилирование/деацетилирование, убиквитинирование/деубиквитинирование, SUMO-илирование [8], S-нитрозилирование, NEDD-илирование). Механизмы эти могут быть как зависящими от кислорода, так и нет; как селективными, так и нет по отношению к HIF-1α и HIF-2α изоформам [9]. Но к этому мы вернемся несколько позже.
6. HIF-1 и HIF-2. В чем разница? А теперь еще один важный пункт — изоформоспецифические особенности фактора HIF. Напомню, что существуют главным образом две изоформы — HIF-1 и HIF-2; они обладают примерно 48%-идентичностью по аминокислотной последовательности, имеют один и тот же сайт для посадки — HRE — и, главным образом, один и тот же перечень контролируемых ими генов. Однако есть и особенности.
   • Экспрессия первой изоформы повсеместна; экспрессия же HIF-2 тканеспецифична: это почечная ткань, кишечник, жировая ткань, эндотелий и другие.
   • Существует специфика в активируемых изоформами генов: HIF-1 регулирует экспрессию ключевых ферментов гликолиза: 6-фосфофрукто-2-киназы/фруктозо-2,6-бифосфатазы 3, фосфоглицераткиназы, лактатдегидрогеназы А, карбангидразы-9; некоторых антиапоптотических факторов: BNIP3, BNIP3L; тогда как как HIF-2 (кстати, Семенза открыл именно фактор HIF-2) контролирует экспрессию «фактора стволовости» OCT-3/4 [10, 11], циклина D1, эритропоэтина и другие (рис. 5) [12].
   • В настоящее время формируется парадигма кооперации двух факторов при гипоксии. Очень наглядно эта концепция продемонстрирована на модели динамики роста сосудов в ответ на ишемию и роста опухолевой массы (рис. 6). И в том, и в другом случае первоначально клетки находятся в состоянии выраженной гипоксии (аноксии) и активируются сразу оба фактора — HIF-1 и HIF-2, причем главным «игроком» является HIF-1. В это время происходят критические, быстрые события: стремительное переключение на гликолиз, защита от апоптоза, продукция ростовых факторов. Постепенно происходит переключение на изоформу HIF-2, которая активна при более умеренной гипоксии и более длительное время, экспрессируется другой спектр факторов, определяющих созревание сосудистой сети и дальнейший рост опухоли с метастазированием.
     За переключение изоформ ответственна особая E3 лигаза, названная HAF — hypoxia-associated factor. В условиях продолжительной и незначительной гипоксии она способна связываться с С-концевым доменом HIF-2α, что приводит к его стабилизации и дополнительному повышению трансактивационных свойств HIF-2. В условиях острой, кратковременной гипоксии/аноксии активность ее подавлена.
   • Факторы HIF способны взаимодействовать с другими факторами, как связанными с регуляцией транскрипции (красивый пример — HIF-1 и HIF-2 по-разному взаимодействуют с участниками Notch-сигналинга и по-разному влияют на биологию стволовой клетки глиобластомы [13]), так и не связанными с транскрипцией (взаимодействие с g-секретазой при раке молочной железы [14]). Неканонические взаимодействия HIF-сигналинга, возможно, одна из самых интригующих и многообещающих областей.
7. Случай из практики. В заключение данного раздела скажу, что явления негипоксической активации HIFs и различия в изоформной специфичности между HIF-1 и HIF-2 — это реальные вещи, с которыми я столкнулся лично. В своей дипломной работе я изучал экспрессию эндотелием различных хемокинов под действием ростовых факторов VEGF165 и HGF, по одиночке и в комбинации. Исследовалась закономерная активация киназ ERK-1/2, p38 и активация NF-kB. Экспрессия некоторых хемокинов и факторов адгезии (MCP-1, ICAM-1, VCAM-1) четко ложилась в нашу концепцию о «провоспалительном» действии VEGF165 и «противовоспалительном» действии HGF и согласовывалась с активностью провоспалительного фактора NFkB.
   Однако экспрессия и продукция IL-8 (важнейшего провоспалительного хемокина) регулировалась загадочным и не совсем объяснимым образом. Позднее мы решили эту задачу и нашли, что в нашей системе фактор HGF способен стабилизировать и активировать HIF-2 в нормоксических условиях (скорее всего за счет прямого фосфорилирования HIF-2α и повышения стабильности) и, таким образом, повышать экспрессию и продукцию IL-8 (рис. 7), что и придавало загадочности в профиль его экспрессии [15].

Итак, дорогой читатель, я надеюсь, что вы не сильно утомились ознакомлением первой части рассказа. Скорее перейдем к его иммунологическому разделу!

Побочные действия вещества динитрогена оксид

Во время введения в наркоз — наджелудочковые аритмии, брадикардия, недостаточность кровообращения; после выхода из наркоза — диффузная гипоксия, постнаркозный делирий: ощущение тревоги, спутанность сознания, возбуждение, галлюцинации, нервозность, двигательное беспокойство; при длительном использовании — лейкопения, поражение ЦНС, угнетение дыхания, тошнота, рвота, злокачественный гипертермический криз, послеоперационный озноб.

Получение

В пром. мас­шта­бах К. про­из­во­дят пу­тём сжи­же­ния и фрак­ци­он­ной пе­ре­гон­ки воз­ду­ха (см. в ст. Воз­ду­ха раз­де­ле­ние), а так­же элек­тро­ли­зом во­ды. В ла­бо­ра­тор­ных ус­ло­ви­ях К. по­лу­ча­ют раз­ло­же­ни­ем при на­гре­ва­нии пе­рок­си­да во­до­ро­да (2Н₂О₂= 2Н₂О О₂), ок­си­дов ме­тал­лов (напр., ок­си­да рту­ти: 2HgO=2Hg O₂), со­лей ки­сло­род­со­дер­жа­щих ки­слот-окис­ли­те­лей (напр., хло­ра­та ка­лия: 2KClO₃=2KCl 3O₂, пер­ман­га­на­та ка­лия: 2KMnO₄=K₂MnO₄ MnO₂ O₂), элек­тро­ли­зом вод­но­го рас­тво­ра NaOH. Га­зо­об­раз­ный К. хра­нят и транс­пор­ти­ру­ют в сталь­ных бал­ло­нах, ок­ра­шен­ных в го­лу­бой цвет, при дав­ле­нии 15 и 42 МПа, жид­кий К. – в ме­тал­лич. со­су­дах Дьюа­ра или в спец. цис­тер­нах-тан­ках.

Применение

Тех­нич. К. ис­поль­зу­ют как окис­ли­тель в ме­тал­лур­гии (см., напр., Ки­сло­род­но-кон­вер­тер­ный про­цесс), при га­зопла­мен­ной об­ра­бот­ке ме­тал­лов (см., напр., Ки­сло­род­ная рез­ка), в хи­мич. пром-сти при по­лу­че­нии ис­кусств. жид­ко­го то­п­ли­ва, сма­зоч­ных ма­сел, азот­ной и сер­ной ки­слот, ме­та­но­ла, ам­миа­ка и ам­ми­ач­ных удоб­ре­ний, пе­рок­си­дов ме­тал­лов и др. Чис­тый К. ис­поль­зу­ют в ки­сло­род­но-ды­ха­тель­ных ап­па­ра­тах на кос­мич. ко­раб­лях, под­вод­ных лод­ках, при подъ­ё­ме на боль­шие вы­со­ты, про­ве­де­нии под­вод­ных ра­бот, в ле­чеб­ных це­лях в ме­ди­ци­не (см. в ст. Ок­си­ге­но­те­ра­пия). Жид­кий К. при­ме­ня­ют как окис­ли­тель ра­кет­ных то­п­лив, при взрыв­ных ра­бо­тах. Вод­ные эмуль­сии рас­тво­ров га­зо­об­раз­но­го К. в не­ко­то­рых фто­рор­га­нич. рас­тво­ри­те­лях пред­ло­же­но ис­поль­зо­вать в ка­че­ст­ве ис­кусств. кро­ве­за­ме­ни­те­лей (напр., пер­фто­ран).

Распространённость в природе.

К. – са­мый рас­про­стра­нён­ный хи­мич. эле­мент на Зем­ле: со­дер­жа­ние хи­ми­че­ски свя­зан­но­го К. в гид­ро­сфе­ре со­став­ля­ет 85,82% (гл. обр. в ви­де во­ды), в зем­ной ко­ре – 49% по мас­се. Из­вест­но бо­лее 1400 ми­не­ра­лов, в со­став ко­то­рых вхо­дит К. Сре­ди них пре­об­ла­да­ют ми­не­ра­лы, об­ра­зо­ван­ные со­ля­ми ки­сло­род­со­дер­жа­щих ки­слот (важ­ней­шие клас­сы – кар­бо­на­ты при­род­ные, си­ли­ка­ты при­род­ные, суль­фа­ты при­род­ные, фос­фа­ты при­род­ные), и гор­ные по­ро­ды на их ос­но­ве (напр., из­вест­няк, мра­мор), а так­же разл. ок­си­ды при­род­ные, гид­ро­кси­ды при­род­ные и гор­ные по­ро­ды (напр., ба­зальт). Мо­ле­ку­ляр­ный К. со­став­ля­ет 20,95% по объ­ё­му (23,10% по мас­се) зем­ной ат­мо­сфе­ры. К. ат­мо­сфе­ры име­ет био­ло­гич. про­ис­хо­ж­де­ние и об­ра­зу­ет­ся в зе­лё­ных рас­те­ни­ях, со­дер­жа­щих хло­ро­филл, из во­ды и ди­ок­си­да уг­ле­ро­да при фо­то­син­те­зе. Ко­ли­че­ст­во К., вы­де­ляе­мое рас­те­ния­ми, ком­пен­си­ру­ет ко­ли­че­ст­во К., рас­хо­дуе­мое в про­цес­сах гние­ния, го­ре­ния, ды­ха­ния. К. – био­ген­ный эле­мент – вхо­дит в со­став важ­ней­ших клас­сов при­род­ных ор­га­нич. со­еди­не­ний (бел­ков, жи­ров, нук­леи­но­вых ки­слот, уг­ле­во­дов и др.) и в со­став не­ор­га­нич. со­еди­не­ний ске­ле­та.

Рекомендации по восстановлению после covid-19

Астения

COVID-19, затрагивая центральную нервную систему, также вызывает астению – состояние, которое сопровождается слабостью, вялостью, общим недомоганием. Переболевшим коронавирусной инфекцией в тяжелой и средней форме требуется обязательная комплексная реабилитация под наблюдением опытных специалистов.

Тревога и раздражительность

После лечения может сохраняться чувство тревоги, раздражительность, агрессия или депрессивное состояние. В этом случае следует обратиться за помощью квалифицированного психолога, особенно если изменения влияют на качество жизни и взаимодействие с окружающими.

Выпадение волос

Перенесенный коронавирус может провоцировать еще и возникновение так называемой диффузной алопеции – это когда наблюдается равномерное выпадение волос. В тяжелых случаях происходит стремительное выпадение, а в более легких – с большей частотой, чем обычно.

Роль факторов hifs в иммунных клетках

И для начала несколько соображений общего характера [16, 17]:

1. Клетки иммунной системы находятся в условиях различной концентрации кислорода: это могут быть условия и аноксии (периостальная область костного мозга), и гипоксии (зоны активного опухолевого роста, зоны воспаления), и относительно нормальной оксигенации (центральный кровоток). Для многих клеток за время существования характерна миграция из одних зон в другие.
2. Кроме того, клетки иммунной системы находятся в условиях различного микроокружения, которое может привести к активации HIFs неканоническим, кислород-независимым образом. Грубо говоря, любые импульсы, приводящие к активации киназ MAPK/ERK, PI3K/Akt, транскрипционных факторов mTOR и NFkB способны в разной мере активировать HIFs — это факторы роста, провоспалительные хемокины, бактериальные липополисахариды. Стабилизируют и активируют HIFs также ингибиторы пролилгидроксилаз PHDs, чаще за счет воздействия на Fe² : активные формы кислорода как восстановители железа, энтеробактериальные сидерофоры как хелаторы железа.
3. Активация HIF-1 (независимо от способа) сопряжена с переходом клетки на гликолитический, анаэробный тип метаболизма. Это характерно для условно провоспалительных популяций клеток: M1-макрофагов, нейтрофилов, Th1, Th2, Th17, СD8 T-лимфоцитов — т.к. помимо гликолитического типа метаболизма, также определяет экспрессию многих факторов агрессии и костимуляторных молекул данных клеток.
4. Про активацию HIF-2 в клетках иммунной системы известно гораздо меньше — в настоящее время не вызывает сомнения роль HIF-2 в поляризации макрофагов в «противовоспалительный» М2-фенотип, роли в дифференцировке и поддержании ассоциированных с опухолью макрофагов (TAM); также показана активация HIF-2 в CD8 T-лимфоцитах.

Тема неимоверно интересная и обширная, поэтому я ограничусь парой историй.

Сбалансированное питание

• Желательно исключить сладости, кондитерские изделия, дрожжевые продукты. Выпечку из муки высшего сорта замените на хлеб из твердых сортов пшеницы и цельного зерна.

• Полезно есть пророщенное зерно – это кладезь нутриентов.

• Молочные продукты (молоко и творог) на период восстановления рекомендуется заменить на безлактозные продукты, можно пить растительное молоко. Это объясняется тем, что коронавирусной инфекцией, как правило, болеют люди старшего поколения. С возрастом организм сложнее усваивает молочные продукты, потому что чем старше человек, тем меньше у него может вырабатываться ферментов, которые необходимы для переваривания лактозы. К тому же после перенесенной болезни организм человека ослаблен, поэтому лишняя нагрузка на пищеварительную систему ему не нужна.

• Мясо, птица, рыба. Помните, что белые сорта мяса (кролик, грудка индейки) усваиваются лучше, чем красные. Если нет аллергии, ешьте рыбу. В качестве гарнира используйте зеленые овощи.

• Овощи. Ограничьте овощи из семейства пасленовых (картофель, баклажаны, помидоры).

• Включите в меню продукты, богатые витаминами C и D. Витамин D при коронавирусе – мощный иммунорегулятор, а С может укрепить барьерную функцию дыхательной системы. Витамином С богаты апельсины, черная смородина, клюква. Витамин D можно получить из соответствующих пищевых добавок – в день требуется до 50 микрограммов витамина D. Витамины — хорошее средство восстановления организма после коронавируса в легкой форме.

• Кофе может вызвать аллергическую реакцию, его рекомендуется заменить на цикорий, кипрей, зеленый или черный чай.

Главный принцип питания в период восстановления после ковида – выходить из-за стола с легким чувством голода. Кроме этого, старайтесь есть часто (5–6 раз в день) и небольшими порциями. Не ешьте на ночь! Дело в том, что иммунитет кишечника «включается» в работу вечером и ночью, а пищеварительные ферменты наиболее активны с утра.

Позаботьтесь о восстановлении микрофлоры кишечника. При лечении коронавирусной инфекции могут применяться и антибиотики, от этого страдает микрофлора кишечника. Поэтому важно корректировать дисбактериоз кишечника препаратами-пробиотиками, пребиотиками (растительными волокнами).

Свойства

Строе­ние внеш­ней элек­трон­ной обо­лоч­ки ато­ма К. 2s²2p⁴; в со­еди­не­ни­ях про­яв­ля­ет сте­пе­ни окис­ле­ния –2, –1, ред­ко 1, 2; элек­тро­от­ри­ца­тель­ность по По­лин­гу 3,44 (наи­бо­лее элек­тро­от­ри­ца­тель­ный эле­мент по­сле фто­ра); атом­ный ра­ди­ус 60 пм; ра­ди­ус ио­на О^2– 121 пм (ко­ор­ди­нац. чис­ло 2). В га­зо­об­раз­ном, жид­ком и твёр­дом состояни­ях К. су­ще­ст­ву­ет в ви­де двух­атом­ных мо­ле­кул О₂. Мо­ле­ку­лы О₂ па­ра­маг­нит­ны. Су­ще­ст­ву­ет так­же ал­ло­троп­ная мо­ди­фи­ка­ция К. – озон, со­стоя­щая из трёх­атом­ных мо­ле­кул О₃.

В осн. со­стоя­нии атом К. име­ет чёт­ное чис­ло ва­лент­ных элек­тро­нов, два из ко­то­рых не спа­ре­ны. По­это­му К., не имею­щий низ­кой по энер­гии ва­кант­ной d-ор­би­та­ли, в боль­шин­ст­ве хи­мич. со­еди­не­ний двух­ва­лен­тен. В за­ви­си­мо­сти от ха­рак­те­ра хи­мич. свя­зи и ти­па кри­стал­лич. струк­ту­ры со­еди­не­ния ко­ор­ди­нац. чис­ло К. мо­жет быть раз­ным: 0 (ато­мар­ный К.), 1 (напр., О₂, СО₂), 2 (напр., Н₂О, Н₂О₂), 3 (напр., Н₃О ), 4 (напр., ок­со­аце­та­ты Ве и Zn), 6 (напр., MgO, CdO), 8 (напр., Na₂O, Cs₂O). За счёт не­боль­шо­го ра­диу­са ато­ма К. спо­со­бен об­ра­зо­вы­вать проч­ные π-свя­зи с др. ато­ма­ми, напр. с ато­ма­ми К. (О₂, О₃), уг­ле­ро­да, азо­та, се­ры, фос­фо­ра. По­это­му для К. од­на двой­ная связь (494 кДж/моль) энер­ге­ти­че­ски бо­лее вы­год­на, чем две про­стые (146 кДж/моль).

Па­ра­маг­не­тизм мо­ле­кул О₂ объ­яс­ня­ет­ся на­ли­чи­ем двух не­спа­рен­ных элек­тро­нов с па­рал­лель­ны­ми спи­на­ми на два­ж­ды вы­ро­ж­ден­ных раз­рых­ляю­щих π*-ор­би­та­лях. По­сколь­ку на свя­зы­ваю­щих ор­би­та­лях мо­ле­ку­лы на­хо­дит­ся на че­ты­ре элек­тро­на боль­ше, чем на раз­рых­ляю­щих, по­ря­док свя­зи в О₂ ра­вен 2, т. е. связь ме­ж­ду ато­ма­ми К. двой­ная. Ес­ли при фо­то­хи­мич. или хи­мич. воз­дей­ст­вии на од­ной π*-ор­би­та­ли ока­зы­ва­ют­ся два элек­тро­на с про­ти­во­по­лож­ны­ми спи­на­ми, воз­ни­ка­ет пер­вое воз­бу­ж­дён­ное со­стоя­ние, по энер­гии рас­по­ло­жен­ное на 92 кДж/моль вы­ше ос­нов­но­го. Ес­ли при воз­бу­ж­де­нии ато­ма К. два элек­тро­на за­ни­ма­ют две раз­ные π*-ор­би­та­ли и име­ют про­ти­во­по­лож­ные спи­ны, воз­ни­ка­ет вто­рое воз­бу­ж­дён­ное со­стоя­ние, энер­гия ко­то­ро­го на 155 кДж/моль боль­ше, чем ос­нов­но­го. Воз­бу­ж­де­ние со­про­во­ж­да­ет­ся уве­ли­че­ни­ем меж­атом­ных рас­стоя­ний О–О: от 120,74 пм в осн. со­стоя­нии до 121,55 пм для пер­во­го и до 122,77 пм для вто­ро­го воз­бу­ж­дён­но­го со­стоя­ния, что, в свою оче­редь, при­во­дит к ос­лаб­ле­нию свя­зи О–О и к уси­ле­нию хи­мич. ак­тив­но­сти К. Оба воз­бу­ж­дён­ных со­стоя­ния мо­ле­ку­лы О₂ иг­ра­ют важ­ную роль в ре­ак­ци­ях окис­ле­ния в га­зо­вой фа­зе.

К. – газ без цве­та, за­па­ха и вку­са; t_пл –218,3 °C, t_кип –182,9 °C, плот­ность га­зо­об­раз­но­го К. 1428,97 кг/дм³ (при 0 °C и нор­маль­ном дав­ле­нии). Жид­кий К. – блед­но-го­лу­бая жид­кость, твёр­дый К. – си­нее кри­стал­лич. ве­ще­ст­во. При 0 °C те­п­ло­про­вод­ность 24,65·10^—3 Вт/(м·К), мо­ляр­ная те­п­ло­ём­кость при по­сто­ян­ном дав­ле­нии 29,27 Дж/(моль·К), ди­элек­трич. про­ни­цае­мость га­зо­об­раз­но­го К. 1,000547, жид­ко­го 1,491. К. пло­хо рас­тво­рим в во­де (3,1% К. по объ­ё­му при 20 °C), хо­ро­шо рас­тво­рим в не­ко­то­рых фто­рор­га­нич. рас­тво­ри­те­лях, напр. пер­фтор­де­ка­ли­не (4500% К. по объ­ё­му при 0 °C). Зна­чит. ко­ли­че­ст­во К. рас­тво­ря­ют бла­го­род­ные ме­тал­лы: се­реб­ро, зо­ло­то и пла­ти­на. Рас­тво­ри­мость га­за в рас­плав­лен­ном се­реб­ре (2200% по объ­ё­му при 962 °C) рез­ко по­ни­жа­ет­ся с умень­ше­ни­ем темп-ры, по­это­му при ох­ла­ж­де­нии на воз­ду­хе рас­плав се­реб­ра «за­ки­па­ет» и раз­брыз­ги­ва­ет­ся вслед­ст­вие ин­тен­сив­но­го вы­де­ле­ния рас­тво­рён­но­го ки­сло­ро­да.

К. об­ла­да­ет вы­со­кой ре­ак­ци­он­ной спо­соб­но­стью, силь­ный окис­ли­тель: взаи­мо­дей­ст­ву­ет с боль­шин­ст­вом про­стых ве­ществ при нор­маль­ных ус­ло­ви­ях, в осн. с об­ра­зо­ва­ни­ем со­от­вет­ст­вую­щих ок­си­дов (мн. ре­ак­ции, про­те­каю­щие мед­лен­но при ком­нат­ной и бо­лее низ­ких темп-рах, при на­гре­ва­нии со­про­во­ж­да­ют­ся взры­вом и вы­де­ле­ни­ем боль­шо­го ко­ли­че­ст­ва те­п­ло­ты). К. взаи­мо­дей­ст­ву­ет при нор­маль­ных ус­ло­ви­ях с во­до­ро­дом (об­ра­зу­ет­ся во­да Н₂О; сме­си К. с во­до­ро­дом взры­во­опас­ны – см. Гре­му­чий газ), при на­гре­ва­нии – с се­рой (се­ры ди­ок­сид SO₂ и се­ры три­ок­сид SO₃), уг­ле­ро­дом (уг­ле­ро­да ок­сид СО, уг­ле­ро­да ди­ок­сид СО₂), фос­фо­ром (фос­фо­ра ок­си­ды), мн. ме­тал­ла­ми (ок­си­ды ме­тал­лов), осо­бен­но лег­ко со ще­лоч­ны­ми и щё­лоч­но­зе­мель­ны­ми (в осн. пе­рок­си­ды и над­пе­рок­си­ды ме­тал­лов, напр. пе­рок­сид ба­рия BaO₂, над­пе­рок­сид ка­лия KO₂). С азо­том К. взаи­мо­дей­ст­ву­ет при темп-ре вы­ше 1200 °C или при воз­дей­ст­вии элек­трич. раз­ря­да (об­ра­зу­ет­ся мо­но­ок­сид азо­та NO). Со­еди­не­ния К. с ксе­но­ном, крип­то­ном, га­ло­ге­на­ми, зо­ло­том и пла­ти­ной по­лу­ча­ют кос­вен­ным пу­тём. К. не об­ра­зу­ет хи­мич. со­еди­не­ний с ге­ли­ем, не­оном и ар­го­ном. Жид­кий К. так­же яв­ля­ет­ся силь­ным окис­ли­те­лем: про­пи­тан­ная им ва­та при под­жи­га­нии мгно­вен­но сго­ра­ет, не­ко­то­рые ле­ту­чие ор­га­нич. ве­ще­ст­ва спо­соб­ны са­мо­вос­пла­ме­нять­ся, ко­гда на­хо­дят­ся на рас­стоя­нии не­сколь­ких мет­ров от от­кры­то­го со­су­да с жид­ким ки­сло­ро­дом.

К. об­ра­зу­ет три ион­ные фор­мы, ка­ж­дая из ко­то­рых оп­ре­де­ля­ет свой­ст­ва отд. клас­са хи­мич. со­еди­не­ний: $ce{O2^-}$– су­пер­ок­си­дов (фор­маль­ная сте­пень окис­ле­ния ато­ма К. –0,5),  $ce{O2^2^-}$ – пе­рок­сид­ных со­еди­не­ний (сте­пень окис­ле­ния ато­ма К. –1, напр. во­до­ро­да пе­рок­сид Н₂О₂), О^2– – ок­си­дов (сте­пень окис­ле­ния ато­ма К. –2). По­ло­жи­тель­ные сте­пе­ни окис­ле­ния 1 и 2 К. про­яв­ля­ет во фто­ри­дах O₂F₂ и ОF₂ со­от­вет­ст­вен­но. Фто­ри­ды К. не­ус­той­чи­вы, яв­ля­ют­ся силь­ны­ми окис­ли­те­ля­ми и фто­ри­рую­щи­ми реа­ген­та­ми.

Мо­ле­ку­ляр­ный К. яв­ля­ет­ся сла­бым ли­ган­дом и при­сое­ди­ня­ет­ся к не­ко­то­рым ком­плек­сам Fe, Co, Mn, Cu. Сре­ди та­ких ком­плек­сов наи­бо­лее ва­жен же­ле­зо­пор­фи­рин, вхо­дя­щий в со­став ге­мо­гло­би­на – бел­ка, ко­то­рый осу­ще­ст­в­ля­ет пе­ре­нос К. в ор­га­низ­ме те­п­ло­кров­ных.

Способ применения и дозы

Используют в смеси с кислородом при помощи специальных аппаратов для газового наркоза. Концентрацию необходимо подбирать индивидуально, в зависимости от состояния больного, типа и количества введенных вспомогательных средств. Обычная доза для взрослых: введение в наркоз — 70% динитрогена оксида и 30% кислорода, поддержание наркоза — 40–50% динитрогена оксида с кислородом.

Для обезболивания родов применяют метод прерывистой аутоанальгезии (при помощи специальных наркозных аппаратов) — 40–75% смесь динитрогена оксида с кислородом (роженица начинает вдыхать смесь при появлении предвестников схватки и заканчивает вдыхание на высоте схватки или к ее окончанию).

Фармакология

Неспецифически взаимодействует с мембранами нейронов, угнетает синаптическую трансмиссию возбуждения в ЦНС, нарушает передачу афферентных импульсов, изменяет корково-подкорковые взаимоотношения, функции промежуточного, среднего и спинного мозга.

Наркоз развивается при использовании 94–95% содержания во вдыхаемом воздухе (что неприемлемо в связи с развитием гипоксии). Малые концентрации вызывают чувство опьянения и легкую сонливость. В анестезиологии используют смесь 80% динитрогена оксида и 20% кислорода, эффект достигает начального уровня стадии хирургического наркоза; обычно применяют в комбинации с др. более активными средствами для наркоза и миорелаксантами.

Прекращение ингаляции приводит к быстрому пробуждению без явлений последействия. Имеет высокую анальгезирующую активность. Увеличивает ЧСС, вызывает сужение периферических сосудов, может повышать внутричерепное давление, угнетает дыхание.

Физическая активность

Самый простой и доступный для большинства вид физической нагрузки – ежедневные прогулки. Начните с получасовых неспешных прогулок. Затем постепенно увеличивайте время и темп ходьбы. Не помешает также попросить вашего лечащего врача подобрать для вас комплекс упражнений, который будете выполнять дома, если за окном не очень хорошая погода.

Вместо заключения

В настоящее время разработаны/разрабатываются методы селективного ингибирования HIF-1 и HIF-2; селективного ингибирования различных изоформ пролилгидроксилаз PHDs, за счет чего возможно активировать HIF-1 и HIF-2, причем также селективно; можно ингибировать фермент FIH-1и прочие участники пути регуляции кислород-зависимого пути деградации. При желании и достаточной фантазии можно пробовать воздействовать на кислород-независимые пути.

Все это, несомненно, должно найти и, я уверен, найдет применение в практической медицине. Но это потребует крайней обдуманности, многостадийного контроля и досконального изучения. Чем далеко ходить, лучше приведу пример.

Не так давно, в начале-середине 2000-х годов, наблюдался некоторый бум: для многих типов онкологических заболеваний была показана сверхэкспрессия HIF-1α, что вполне соответствовало понятиям об опухолевой биологии: быстрорастущая опухолевая масса в условиях жесткой гипоксии переходит на гликолитический анаэробный тип метаболизма [23], при этом активно секретируя вокруг себя многочисленные факторы роста сосудов, факторы инвазии и т.д. Что делать? Подавим экспрессию HIF-1α и дело в шляпе! Не тут-то было — реальность оказалась сложнее и запутанней.

Так, например, при применении siRNA против HIF-1α на культуре пигментного эпителия сетчатки и эндотелия сосудов, наблюдалось вполне закономерное снижение секреции таких ангиогенных факторов как VEGF, TGF-β (это очень хорошо), но росла секреция IL-8, мощного хемокина с ярко выраженными ангиогенными свойствами (это очень плохо)

[24]. Позднее, группой профессора Лобода был раскрыт механизм — дело в том, что HIF-1 подавляет экспрессию IL-8, а HIF-2 — активирует. Подавляя HIF-1 в клетках, исследователи добивались реципрокной активации HIF-2 и экспрессии IL-8 [25]. Такая неоднозначная выходила терапия.

Также нужно быть аккуратными с иммунной системой. Системное подавление HIF-1 при аутоиммунных заболеваниях, возможно, и приведет к снижению популяции Th17 и росту числа Treg, что теоретически способно облегчить течение заболевания, но также способно привести к искусственному комбинированному иммунодефициту за счет дисфункции M1-макрофагов, нейтрофилов, Th1, Th2, Th17 и СD8  T лимфоцитов.

Это, конечно, спекуляции, но все же.

1. Alexander C.S. (1972). Cobalt-beer cardiomyopathy: a clinical and pathologic study of twenty-eight cases. Am. J. Med. 53 (4), 395–417;
2. Gregg L. Semenza, M.D., Ph.D.Сайт The Johns Hopkins Hospital;
3. Satkoski A.M., Beukes N.J., Li W., Beard B.L., Johnson C.M. (2022). A redox-stratified ocean 3.2 billion years ago. Earth Planet. Sci. Lett. 430, 43–53;
4. Scotti J.S., Leung I.K., Ge W., Bentley M.A., Paps J., Kramer H.B. et al. (2022). Human oxygen sensing may have origins in prokaryotic elongation factor Tu prolyl-hydroxylation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.111 (37), 13331–13336;
5. Loenarz C., Coleman M.L., Boleininger A., Schierwater B., Holland P. W., Ratcliffe P.J., Schofield C.J. (2022). The hypoxia‐inducible transcription factor pathway regulates oxygen sensing in the simplest animal, Trichoplax adhaerens. EMBO Rep. 12 (1), 63–70;
6. Prabhakar N.R. and Semenza G.L. (2022). Oxygen sensing and homeostasis. Physiology. 30 (5), 340–348;
7. Активный кислород: друг или враг, или О пользе и вреде антиоксидантов;
8. SUMO: японская борьба или уникальная посттрансляционная модификация?;
9. Agani F. and Jiang B.H. (2022). Oxygen-independent regulation of HIF-1: novel involvement of PI3K/AKT/mTOR pathway in cancer. Curr. Cancer. Drug Targets. 13 (3), 245–251;
10. Была клетка простая, стала стволовая;
11. Ствол и ветки: стволовые клетки;
12. Koh M.Y. and Powis G. (2022). Passing the baton: the HIF switch. Trends Biochem. Sci. 37 (9), 364–372;
13. Hu Y.Y., Fu L.A., Li S.Z., Chen Y., Li J.C., Han J. et al. (2022). Hif-1α and Hif-2α differentially regulate Notch signaling through competitive interaction with the intracellular domain of Notch receptors in glioma stem cells. Cancer Lett. 349 (1), 67–76;
14. Villa J.C., Chiu D., Brandes A.H., Escorcia F.E., Villa C.H., Maguire W.F. et al. M. (2022). Nontranscriptional role of Hif-1α in activation of γ-secretase and notch signaling in breast cancer. Cell Rep. 8 (4), 1077–1092;
15. Gluhanyuk E., Makarevich P., Gallinger J., Dergilev K., Beloglazova I., Parfyonova Ye. (2022). Diverse modulation of endothelial chemokine production by VEGF165 and HGF via NFkB and HIF-2. Материалы конференции Hypoxia: From Basic Mechanisms to Therapeutics;
16. Palazon A., Goldrath A.W., Nizet V., Johnson R.S. (2022). HIF transcription factors, inflammation, and immunity. Immunity. 41 (4), 518–528;
17. Phan A.T. and Goldrath A.W. (2022). Hypoxia-inducible factors regulate T cell metabolism and function. Mol. Immunol. doi: 10.1016/j.molimm.2022.08.004;
18. Hsiao H.W., Hsu T.S., Liu W.H., Hsieh W.C., Chou T.F., Wu Y.J. et al. (2022). Deltex1 antagonizes HIF-1α and sustains the stability of regulatory T cells in vivo. Nat. Commun. 6, 6353;
19. Yao Y., Vent-Schmidt J., McGeough M.D., Wong M., Hoffman H.M., Steiner T.S., Levings M.K. (2022). Tr1 cells, but not Foxp3 regulatory T cells, suppress NLRP3 inflammasome activation via an IL-10—dependent mechanism. J. Immunol. 195 (2), 488–497;
20. Netea M.G., Latz E., Mills K.H., O’Neill L.A. (2022). Innate immune memory: a paradigm shift in understanding host defense. Nat. Immunol. 16 (7), 675–679;
21. Одураченные макрофаги, или Несколько слов о том, как злокачественные опухоли обманывают иммунитет;
22. Thomas A., Tambuwala M.M., McNicholas W.T., Roche H.M., Taylor C.T., Pepin J.L. et al. (2022). Chronic intermittent hypoxia contributes to pro-inflammatory macrophage alteration in visceral adipose tissue of lean and obese mice. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 191, A2691;
23. Страшней клешней на свете нет…;
24. Forooghian F. and Das B. (2007). Anti-angiogenic effects of ribonucleic acid interference targeting vascular endothelial growth factor and hypoxia-inducible factor-1alpha. Am. J. Ophthalmol. 144 (5), 761–768;
25. Loboda A., Jozkowicz A., Dulak J. (2022). HIF-1 versus HIF-2 — Is one more important than the other?Vascul. Pharmacol. 56 (5), 245–251..